Наследственность и эпигенетика
Что передаётся по наследству и как образ жизни влияет на гены.
Что такое наследственность
Наследственность — это свойство живых организмов передавать потомству свои признаки: строение тела, биохимические особенности, предрасположенности к заболеваниям. Материальная основа наследственности — ДНК: при образовании половых клеток (яйцеклетки и сперматозоида) родители передают детям по одной копии каждой из своих хромосом, и при слиянии клеток у потомка формируется полный диплоидный (двойной) набор — 46 хромосом, по 23 от каждого родителя.
Но наследование — не простое копирование. В процессе образования половых клеток происходит мейоз (от греч. «уменьшение») — особый тип деления, при котором хромосомы из пары обмениваются участками друг с другом. Этот процесс называется рекомбинация (перетасовка генетического материала): он создаёт уникальные комбинации генов в каждой половой клетке. Именно поэтому дети одних и тех же родителей генетически неповторимы и не идентичны друг другу (исключение — однояйцевые близнецы, возникающие из одной оплодотворённой яйцеклетки).
Законы Менделя: как признаки передаются потомству
Первые количественные законы наследственности сформулировал австрийский монах и учёный Грегор Мендель в 1865 году на основе экспериментов с горохом. Его открытия заложили фундамент генетики — науки о наследственности и изменчивости.
Ключевые понятия менделевской генетики:
- Аллели (от греч. «другой») — различные варианты одного и того же гена. Поскольку у человека два набора хромосом (диплоидный организм), каждый ген представлен двумя аллелями — по одному от каждого родителя. Аллели могут быть одинаковыми или разными.
- Доминантный аллель (от лат. dominans — «господствующий») — тот, чей признак проявляется, даже если второй аллель другой. Обозначается заглавной буквой (например, A).
- Рецессивный аллель (от лат. recessus — «отступление») — тот, чей признак проявляется только при наличии двух одинаковых рецессивных аллелей: если рядом доминантный, рецессивный «молчит». Обозначается строчной буквой (a).
- Генотип — совокупность аллелей конкретного гена (или всего генома) организма: AA, Aa или aa.
- Фенотип (от греч. «являть» + «тип») — наблюдаемый признак, результат реализации генотипа в конкретных условиях среды. Генотипы AA и Aa могут давать одинаковый фенотип, если A доминирует над a.
- Гомозигота (от греч. «одинаковый» + «пара») — организм с двумя одинаковыми аллелями: AA или aa.
- Гетерозигота (от греч. «разный» + «пара») — организм с двумя разными аллелями одного гена: Aa.
Менделевское наследование описывает случаи, когда один ген определяет один признак. Реальность сложнее: большинство признаков человека — полигенные (от греч. «многие» + «ген»), то есть определяются совокупным вкладом многих генов. Рост, цвет кожи, интеллект, темперамент, предрасположенность к гипертонии или диабету 2-го типа — всё это результат взаимодействия сотен и тысяч генетических вариантов плюс влияния среды.
Типы наследования
Один изменённый аллель из двух достаточен, чтобы болезнь проявилась. Передаётся от одного больного родителя примерно половине детей (вероятность 50%). Примеры: синдром Марфана (нарушение соединительной ткани), болезнь Хантингтона (нейродегенеративное заболевание с поздним началом), ахондроплазия (наиболее распространённая форма карликовости). Ген находится на аутосоме — любой хромосоме, кроме половых (X и Y).
Болезнь проявляется только при наличии двух изменённых аллелей — по одному от каждого родителя. Родители с одним изменённым аллелем (гетерозиготы) здоровы, но являются носителями. При двух родителях-носителях вероятность больного ребёнка — 25%. Примеры: муковисцидоз, фенилкетонурия, серповидноклеточная анемия.
Ген находится на X-хромосоме. У мужчин (XY) только одна X-хромосома, поэтому единственный изменённый аллель сразу проявляется — мужчины болеют чаще. У женщин (XX) вторая X-хромосома обычно компенсирует дефектную — женщины чаще носители. Классические примеры: гемофилия A и B (нарушение свёртываемости крови), дальтонизм (нарушение цветового зрения).
Митохондрии (органеллы клетки, производящие энергию) содержат собственную небольшую кольцевую ДНК из ~16 500 пар оснований — отдельную от ядерного генома. Митохондриальная ДНК передаётся исключительно по материнской линии: все митохондрии зародыша происходят из яйцеклетки. Мутации в митохондриальной ДНК вызывают заболевания, прежде всего поражающие ткани с высокими энергетическими потребностями — мышцы и мозг.
Что такое эпигенетика
Эпигенетика (от греч. epi — «над», «поверх») — раздел биологии, изучающий наследуемые изменения в активности генов, которые не затрагивают саму последовательность ДНК (порядок букв A, T, G, C не меняется), но меняют то, насколько доступен ген для считывания. Если ДНК — это текст, то эпигенетика — это система выделений, закладок и пометок «не читать сейчас», которая говорит клетке, какие абзацы этого текста использовать.
Эпигенетические изменения — это ответ на вопрос, который долго ставил биологов в тупик: почему нейрон, клетка печени и иммунная клетка содержат одинаковую ДНК, но так принципиально различаются по структуре и функции? Ответ: потому что в каждом типе клеток эпигенетически активирован свой набор генов, а остальные заблокированы.
Механизмы эпигенетической регуляции
Метилирование ДНК
Метилирование ДНК — присоединение химической группы CH₃ (метил — один атом углерода с тремя атомами водорода) к нуклеотиду цитозин (одна из четырёх «букв» ДНК, обозначаемая C). Это происходит преимущественно в местах, где цитозин стоит рядом с гуанином (G) — такие позиции называют CpG-сайтами («p» обозначает фосфатную связь между ними в цепи ДНК). Метилирование CpG-сайтов вблизи промотора (стартовой площадки гена) как правило заглушает ген: метильные группы физически мешают транскрипционным факторам (белкам-«ключам», включающим ген) прикрепиться к ДНК.
Метилирование — не постоянная метка. Ферменты DNMT (ДНК-метилтрансферазы — белки, переносящие метильную группу на цитозин) устанавливают метки, а ферменты группы TET (названы по хромосомной перестройке Ten-Eleven Translocation, при которой был открыт первый представитель семейства) их убирают. Благодаря этому паттерн (характер расположения) меток может меняться в ответ на внешние сигналы.
Модификации гистонов
ДНК в ядре не лежит свободной нитью — она намотана на белки-катушки, гистоны. Хвосты гистонов (выступающие части белка, не занятые намоткой ДНК) могут быть химически модифицированы — к ним присоединяются различные группы, меняющие структуру хроматина (комплекса ДНК с белками) и доступность генов:
- Ацетилирование (присоединение ацетильной группы CH₃CO к лизину — одной из аминокислот хвоста гистона) нейтрализует положительный заряд гистона, ослабляет его притяжение к отрицательно заряженной ДНК, «распушает» хроматин — и ген становится доступен для считывания. Устанавливается ферментами HAT (гистон-ацетилтрансферазами), убирается ферментами HDAC (гистон-деацетилазами). Некоторые противоопухолевые препараты действуют именно через ингибирование HDAC — они «разблокируют» гены-супрессоры опухолей, заглушённые в раковых клетках.
- Метилирование гистонов — в зависимости от того, какая аминокислота модифицируется и сколько метильных групп присоединяется, эффект может быть прямо противоположным: одни метки активируют ген (например, H3K4me3 — тройное метилирование лизина в позиции 4 гистона H3), другие заглушают (H3K27me3 — тройное метилирование лизина в позиции 27 того же гистона). Это делает гистоновое метилирование тонким регуляторным инструментом.
- Фосфорилирование (присоединение фосфатной группы PO₄) и убиквитинирование (присоединение небольшого белка убиквитина) гистонов участвуют в регуляции транскрипции, репарации ДНК (восстановлении повреждений) и конденсации хромосом при делении клетки.
Некодирующие РНК в эпигенетической регуляции
Помимо химических меток на ДНК и гистонах, эпигенетическую регуляцию осуществляют молекулы РНК, не кодирующие белки:
- lncRNA (длинные некодирующие РНК — молекулы РНК длиннее 200 нуклеотидов, не несущие инструкций для белков) могут направлять белковые комплексы к конкретным участкам хроматина и устанавливать там репрессирующие (заглушающие) метки. Классический пример — молекула Xist (X-inactive specific transcript — транскрипт, специфичный для инактивированной X-хромосомы): именно эта lncRNA «покрывает» одну из двух X-хромосом у женщин и запускает её инактивацию — процесс, при котором одна X плотно упаковывается в тельце Барра (компактная структура инактивированной X-хромосомы, видимая в ядре) и перестаёт работать. Так дозы генов X-хромосомы выравниваются между XX-женщинами и XY-мужчинами.
- микроРНК (miRNA) и piRNA (пиви-РНК — малые РНК, защищающие геном от «прыгающих генов» — транспозонов — в половых клетках) участвуют в посттранскрипционном заглушении генов и поддержании эпигенетического молчания повторяющихся элементов генома.
Как среда влияет на эпигеном
Эпигеном — совокупность всех эпигенетических меток в геноме клетки — не статичен. Он меняется под воздействием внешней среды и образа жизни, и эти изменения могут сохраняться годами. Это означает, что биография человека буквально записывается в его клетках — не в последовательности ДНК, но в паттерне её считывания.
Хронический стресс через гормон кортизол изменяет метилирование промоторов генов глюкокортикоидных рецепторов (белков, реагирующих на кортизол) в гиппокампе — области мозга, регулирующей стресс-ответ и память. Это снижает чувствительность рецепторов, нарушает механизм «выключения» стресс-реакции и формирует долгосрочные изменения в том, как мозг реагирует на нагрузку. Эпигенетические следы раннего детского стресса обнаруживаются в клетках десятилетия спустя.
Для метилирования ДНК необходимы доноры метильных групп — молекулы, «поставляющие» CH₃. Ключевые источники: фолиевая кислота (витамин B9), витамин B12, метионин (незаменимая аминокислота), холин. Их дефицит нарушает нормальные паттерны метилирования. Дефицит фолиевой кислоты во время беременности связан не только с дефектами нервной трубки у плода, но и с изменениями в эпигеноме, повышающими риск заболеваний у потомства.
Регулярные аэробные (с участием кислорода) нагрузки изменяют паттерны метилирования в мышечной ткани — в частности, в промоторах генов, регулирующих митохондриальный биогенез (создание новых митохондрий) и чувствительность к инсулину. Примечательно, что эпигенетические изменения при физической активности обнаруживаются уже после единственной тренировки, хотя устойчивые изменения формируются при регулярных занятиях.
Табачный дым, некоторые компоненты загрязнённого воздуха (полициклические ароматические углеводороды — продукты неполного сгорания), тяжёлые металлы (мышьяк, свинец, кадмий) вызывают специфические изменения в паттернах метилирования ДНК, которые ассоциированы с повышенным риском онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний. Часть этих изменений сохраняется после прекращения воздействия.
Эпигенетическое наследование
Один из самых дискуссионных вопросов современной биологии: могут ли эпигенетические метки передаваться следующему поколению — то есть может ли опыт родителей эпигенетически влиять на детей и внуков?
Традиционно считалось, что при образовании половых клеток и после оплодотворения происходит полное эпигенетическое перепрограммирование — «стирание» большинства меток и установка новых, «чистых» для нового организма. Это гарантирует, что каждое поколение начинает с «чистого листа».
Однако исследования последних двух десятилетий показали, что стирание неполное: ряд меток ускользает от перепрограммирования и передаётся потомству. Это называют трансгенерационным эпигенетическим наследованием (от лат. trans — «через», то есть передача через поколения). Доказанные примеры у человека немногочисленны, но убедительны:
- Голландская голодная зима (Hongerwinter, 1944–1945): дети, чьи матери в первом триместре беременности переживали голод во время немецкой блокады, имели повышенный риск ожирения, сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний во взрослом возрасте. У некоторых параметров риск прослеживался и у внуков. Исследователи обнаружили изменения в метилировании генов, регулирующих метаболизм, которые сохранялись десятилетия.
- Исследования на грызунах демонстрируют передачу эпигенетических изменений, вызванных диетой, стрессом и воздействием эндокринных разрушителей (химических веществ, нарушающих работу гормональной системы), на несколько поколений. Механизмы включают передачу через мРНК и малые РНК в сперматозоиде, а не только через метки на ДНК.
Эпигенетика и болезни
Эпигенетические нарушения — один из ключевых механизмов рака. Характерный паттерн: глобальное гипометилирование (снижение общего уровня метилирования по всему геному) в сочетании с локальным гиперметилированием (избыточным метилированием) промоторов конкретных генов-супрессоров опухолей (генов, в норме тормозящих деление клеток). Заглушённый таким образом ген-супрессор перестаёт сдерживать деление — и клетка начинает делиться бесконтрольно. Эпигенетические изменения обратимы, что делает их привлекательной мишенью для терапии: препараты-ингибиторы DNMT (деметилирующие агенты, например азацитидин) уже применяются при лечении ряда онкологических заболеваний крови.
При большом депрессивном расстройстве, шизофрении и биполярном аффективном расстройстве обнаруживаются специфические изменения в паттернах метилирования в нейронах, особенно в генах нейротрофических факторов (белков, поддерживающих выживание и рост нейронов) — в частности, BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor — нейротрофический фактор мозгового происхождения, белок, поддерживающий выживание нейронов и участвующий в синаптической пластичности). Хронический стресс и ранняя травма вносят эпигенетический вклад в риск этих расстройств.
Геномный импринтинг (от англ. imprinting — «запечатление») — явление, при котором один из двух аллелей определённого гена всегда заглушается эпигенетически в зависимости от родительского происхождения: «материнская» или «отцовская» копия гена молчит во всех клетках организма. В геноме человека более 100 (по разным оценкам — до 200 и выше) генов подвержены импринтингу. Нарушения импринтинга — причина синдромов Прадера–Вилли и Ангельмана: оба вызваны дефектами в одном и том же участке 15-й хромосомы, но клинически совершенно различны в зависимости от того, от кого унаследован дефектный участок — от отца или от матери.
Эпигенетические часы и старение
В 2013 году биостатистик Стив Хорват разработал эпигенетические часы — математическую модель, предсказывающую биологический возраст ткани или клетки по паттерну метилирования около 350 CpG-сайтов (специфических позиций ДНК, чей уровень метилирования закономерно меняется с возрастом). Биологический возраст по эпигенетическим часам может отличаться от паспортного: ускоренное «эпигенетическое старение» ассоциировано с курением, ожирением, хроническим стрессом и повышенным риском возраст-ассоциированных заболеваний. Замедленное — с регулярной физической активностью, средиземноморской диетой и рядом других факторов образа жизни.
Эпигенетические часы — один из наиболее точных на сегодня биомаркеров биологического возраста (показателей истинного «износа» организма в отличие от хронологического возраста по дате рождения) и активно исследуются как инструмент оценки эффективности антивозрастных вмешательств.
Связи с другими системами
- Нервная система: синаптическая пластичность — способность мозга перестраиваться при обучении — требует изменений в экспрессии генов в нейронах. Долговременная память буквально записывается эпигенетически: ацетилирование гистонов в генах нейротрофических факторов и немедленных ранних генов (группы генов, быстро включающихся в нейронах в ответ на активность) — необходимый шаг для перевода кратковременной памяти в долговременную. Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) сопровождается устойчивыми эпигенетическими изменениями в генах стресс-ответа.
- Эндокринная система: стероидные гормоны — эстроген, тестостерон, кортизол — регулируют работу эпигенетических ферментов и сами меняют паттерны метилирования в клетках-мишенях. Эндокринные разрушители (химические вещества, имитирующие или блокирующие действие гормонов, — бисфенол A, фталаты, некоторые пестициды) вызывают эпигенетические изменения, которые в ряде исследований прослеживались через несколько поколений у лабораторных животных.
- Иммунная система: дифференцировка (специализация) иммунных клеток — превращение стволовой клетки крови в Т-лимфоцит, В-лимфоцит или клетку-«убийцу» — управляется эпигенетически. Эпигенетические нарушения в иммунных клетках связаны с аутоиммунными заболеваниями: при системной красной волчанке, например, обнаруживается глобальное гипометилирование ДНК в Т-лимфоцитах, ведущее к активации «заглушённых» генов и аутоиммунной атаке.
- Пищеварительная система: микробиом кишечника (сообщество бактерий, живущих в кишечнике) производит короткоцепочечные жирные кислоты — бутират, пропионат, ацетат, — которые являются природными ингибиторами HDAC (ферментов, убирающих ацетильные метки с гистонов). Через этот механизм состав кишечной микрофлоры влияет на эпигеном клеток кишечника и, возможно, других тканей. Строение ДНК и генов разобрано в разделе ДНК и гены; то, как ген превращается в белок, — в разделе Как работают гены.