Типы иммунного ответа
Почему против вирусов, бактерий, грибков и паразитов защита строится по-разному.
Почему ответ бывает разным
Иммунная система не отвечает на все угрозы одинаково. Вирус, прячущийся внутри клетки, бактерия в межклеточном пространстве, грибок на поверхности слизистой и паразитический червь размером в сантиметр требуют разных средств. Одни угрозы нужно уничтожать вместе с заражённой клеткой, другие — связывать антителами в крови, третьи — атаковать на поверхности слизистой оболочки.
Поэтому приобретённый иммунитет не является единым механизмом. Он представляет собой набор программ, которые включаются в зависимости от того, где находится возбудитель, как он устроен и какие сигналы выделяют клетки врождённого иммунитета в первые часы после заражения.
Выбор программы называется поляризацией иммунного ответа. Её направляют цитокины — сигнальные белки, с помощью которых клетки иммунной системы обмениваются сообщениями. Подробнее о самих клетках — в разделе Клетки иммунитета.
Две главные ветви: клеточная и гуморальная
Приобретённый иммунитет делят на две крупные ветви. Они работают совместно, но решают разные задачи.
Клеточный иммунный ответ направлен против того, что находится внутри клеток организма. Его главные исполнители — цитотоксические T-лимфоциты (их также обозначают как CD8-клетки). Они распознают заражённые клетки и уничтожают их, лишая возбудителя места для размножения. Особенно важен этот путь против вирусов, внутриклеточных бактерий и некоторых паразитов.
Гуморальный иммунный ответ (от лат. humor — «жидкость») направлен против того, что находится вне клеток — в крови, лимфе и межклеточной жидкости. Его исполнители — B-лимфоциты и образуемые ими антитела. Антитела связывают возбудителей и токсины, блокируют их прикрепление к тканям и помогают фагоцитам и системе комплемента их уничтожать.
Разделение не является абсолютным. При большинстве инфекций работают обе ветви, но их вклад различается. Если возбудитель находится в основном вне клеток — преобладает гуморальный ответ. Если он прячется внутри клеток, без клеточного ответа его не устранить.
Что определяет направление ответа
На выбор программы влияют три группы факторов.
- Место возбудителя. Внеклеточные бактерии и токсины в крови удобнее нейтрализовать антителами, а вирусы внутри клеток — только уничтожением самих заражённых клеток.
- Сигналы от врождённого иммунитета. Дендритные клетки и макрофаги при захвате возбудителя выделяют определённый набор цитокинов. Именно эти первые сигналы подсказывают, какую программу запускать.
- Способ показа антигена. Клетка представляет фрагменты возбудителя на своей поверхности с помощью особых молекул — системы ГКГС (главный комплекс гистосовместимости; у человека его белки обозначают как HLA). От того, через какой путь прошёл антиген, зависит, с какими лимфоцитами он встретится. Подробнее — в разделе Антигены и ГКГС (HLA).
Как антиген выбирает лимфоцит
Клетки организма постоянно показывают на своей поверхности небольшие фрагменты внутренних белков. Если клетка заражена, среди этих фрагментов появляются частицы возбудителя. Такой показ возможен через два разных пути.
- Через ГКГС I класса. Этот путь работает почти во всех клетках тела. Он показывает фрагменты белков, находящихся внутри клетки, и адресован CD8-лимфоцитам. Заражённая клетка буквально сообщает: «во мне что-то не то». Цитотоксический лимфоцит распознаёт такой сигнал и уничтожает клетку.
- Через ГКГС II класса. Этот путь используют только специализированные клетки — антигенпредставляющие: дендритные клетки, макрофаги и B-лимфоциты. Они захватывают внешний материал, расщепляют его и показывают фрагменты CD4-лимфоцитам, то есть T-хелперам.
Так образуется центральный узел всей системы: CD4-хелпер, получивший сигнал, определяет, какая программа будет развёрнута дальше. Он не убивает клетки сам, но от его выбора зависит работа всех остальных участников.
Клеточный ответ: CD8-лимфоциты и уничтожение заражённых клеток
Цитотоксические T-лимфоциты — клетки, которые уничтожают инфицированные и опухолевые клетки организма. Они не действуют вслепую: их рецептор настроен на один конкретный фрагмент антигена. Поэтому активация — процесс строго избирательный.
Для полной активации CD8-лимфоциту нужны два сигнала. Первый сигнал — сам антигент, показанный через ГКГС I класса. Второй сигнал — костимуляция: дополнительные молекулы на поверхности дендритной клетки подтверждают, что угроза реальна. Третий элемент — помощь CD4-хелпера и его цитокины. Без подтверждающих сигналов лимфоцит может остаться неактивным.
После активации лимфоцит размножается, превращается в эффекторную клетку и приступает к работе. Уничтожение происходит двумя способами. Первый — выбрасывание молекул перфорина: они проделывают отверстия в мембране цели. Второй — запуск апоптоза, то есть программируемой гибели клетки, через гранзимы — белки, запускающие апоптоз внутри клетки-цели. В обоих случаях клетка разрушается упорядоченно, без выброса содержимого в окружающую ткань.
По завершении ответа большая часть эффекторных клеток погибает, но небольшая доля сохраняется как T-клетки памяти. Именно они обеспечивают быструю реакцию при повторной встрече с тем же возбудителем.
Гуморальный ответ: B-лимфоциты и антитела
B-лимфоциты распознают антиген своими рецепторами, которые по строению представляют собой те же антитела, но закреплённые на поверхности клетки. После связывания антигена B-клетка активируется. Для сильного ответа ей, как и CD8-лимфоциту, нужна помощь CD4-хелпера.
Активированная B-клетка либо сразу превращается в плазматическую клетку, либо уходит в зародышевый центр — особую зону лимфатического узла, где происходит обучение и отбор клеток. В зародышевом центре идут два процесса:
- Аффинное созревание — отбор тех B-клеток, чьи антитела связывают антиген наиболее крепко. Клетки-победители размножаются, а слабо связывающие отбрасываются. В результате антитела становятся точнее.
- Переключение классов антител — смена изотипа, то есть класса (IgM — первый ответ, IgG — основной в крови, IgA — слизистые, IgE — аллергия и паразиты), при сохранении прежней специфичности. Разные классы подходят для разных задач: одни активируют комплемент, другие защищают слизистые, третьи участвуют в реакции на паразитов.
Зрелые плазматические клетки производят антитела постоянно. Часть из них живёт недолго, но другая часть — это долгоживущие плазматические клетки, оседающие в костном мозге. Они поддерживают базовый уровень антител в крови на протяжении многих лет. Подробнее о строении антител — в разделе Антитела.
CD4-хелперы: дирижёры иммунного ответа
CD4-лимфоциты, или T-хелперы (от англ. helper — «помощник»), не уничтожают возбудителей сами. Они управляют ответом: определяют, какие клетки будут привлекаться, какие антитела вырабатываться и какой тип воспаления развернётся в тканях.
В зависимости от сигналов, полученных при активации, CD4-лимфоцит приобретает одну из нескольких специализаций. Специализацию задаёт включение определённых транскрипционных факторов — белков, которые включают или выключают целые группы генов. Это похоже на выбор профессии: у всех клеток одна исходная программа, но включённый набор генов делает их разными.
Основные профили T-хелперов
Главный сигнал профиля Th1 — интерферон гамма (IFN-γ). Этот профиль усиливает способность макрофагов уничтожать поглощённые микроорганизмы, поддерживает развитие цитотоксических лимфоцитов и способствует образованию антител, облегчающих фагоцитоз. Он направлен против внутриклеточных бактерий (например, возбудителя туберкулёза), некоторых паразитов и вирусов. Избыточная активность Th1 связана с воспалительными и аутоиммунными процессами.
Ключевые цитокины профиля — интерлейкины IL-4, IL-5 и IL-13. Этот профиль способствует образованию антител класса IgE, привлекает эозинофилы и активирует тучные клетки, а также усиливает сокращение гладких мышц и выделение слизи. Такой набор эффективен против паразитических червей, но у людей в развитых странах он чаще проявляется как аллергическая реакция. Здесь же возникает знакомое каждому чувство зуда и отёка.
Сигнатурные цитокины — IL-17A, IL-17F и IL-22. Профиль привлекает нейтрофилы в ткани и усиливает выделение антимикробных веществ эпителиальными клетками. Он особенно важен на слизистых оболочках — в кишечнике, дыхательных путях, полости рта. Избыточная активность Th17 связана с псориазом, болезнью Крона и анкилозирующим спондилитом.
Фолликулярные T-хелперы (Tfh) работают не в тканях, а в лимфоузлах, в зародышевых центрах. Они помогают B-клеткам переключать классы антител и повышать их сродство к антигену. Без Tfh ответ антител остаётся слабым и малоспецифичным. Для работы Tfh нужен контакт с B-клеткой.
Регуляторные T-лимфоциты (Treg) подавляют другие иммунные клетки. Их главные сигналы — IL-10 и TGF-β. Они не дают иммунному ответу выйти из-под контроля, поддерживают переносимость к своим тканям, пище и микробиоте. Наследственный дефект этих клеток приводит к аутоиммунному поражению многих органов.
Цитокины: язык, на котором говорит иммунная система
Цитокины — это небольшие сигнальные белки, которые выделяются клетками и влияют на поведение других клеток. Их делят на группы по происхождению и функции: интерлейкины (IL) — связывают лейкоциты между собой; интерфероны — участвуют в противовирусной защите; факторы некроза опухоли (TNF) — вызывают воспаление и участвуют в уничтожении изменённых клеток; хемокины — направляют клетки к нужному месту.
Цитокины действуют не поодиночке, а как ансамбль. Один и тот же цитокин может влиять на разные клетки, а несколько цитокинов одновременно создают определённую среду. Например, IL-4 подавляет развитие Th1 и одновременно усиливает Th2. Именно этот перекрёстный «диалог» и переводит ответ в определённое русло.
Подробнее о воспалительных медиаторах — в разделе Воспаление.
Поляризация и пластичность
Профили Th1, Th2, Th17, Tfh и Treg удобно рассматривать по отдельности, но в реальном организме границы между ними подвижны.
- Смешанные ответы. При большинстве инфекций одновременно работают несколько профилей. Например, при туберкулёзе развивается ответ, где участвуют и Th1, и Th17.
- Пластичность. Некоторые клетки могут менять профиль при изменении сигналов. Регуляторная клетка иногда становится клеткой, производящей IL-17, и наоборот. Это не ошибка, а способность системы подстраиваться.
- Порог, а не выключатель. Речь идёт о преобладании одного профиля, а не о его исключительном включении.
Исторически модель «Th1 против Th2» долго использовалась как основное объяснение. Сегодня она рассматривается как упрощение: реальный ответ включает большее число вариантов, а также участие врождённых лимфоидных клеток и других популяций, не являющихся классическими T-хелперами.
Как профиль ответа виден в болезнях
Преобладающий тип ответа часто заметен в клинической картине заболевания. Это помогает понять механизм, хотя не заменяет диагностику.
Характерно для аллергических состояний: бронхиальной астмы, атопического дерматита, аллергического ринита. Проявляется эозинофилией, повышением IgE и склонностью к спазмам дыхательных путей. Тот же профиль включается при заражении паразитическими червями.
Связано с псориазом, болезнью Крона, анкилозирующим спондилитом и рядом других иммуноопосредованных болезней. В тканях преобладают нейтрофилы, а поражение часто локализуется на барьерных органах — коже и кишечнике.
Обсуждается при рассеянном склерозе, сахарном диабете 1 типа и ревматоидном артрите. В тканях обнаруживают макрофаги и интерферон гамма. Нередко тот же процесс сочетается с участием Th17, поэтому строгое разделение условно.
Приводит к избыточным реакциям против собственных тканей и пищевых антигенов. Врождённые дефекты регуляторных клеток вызывают тяжёлые аутоиммунные синдромы, начинающиеся в раннем детстве. Это показывает, насколько важна роль тормозных механизмов в иммунной системе.
Иммунотерапия многих заболеваний основана именно на изменении профиля ответа. Биологические препараты могут блокировать конкретный цитокин — например, TNF или IL-17 — и тем самым сдвигать реакцию. Применение таких препаратов требует медицинского наблюдения, поскольку подавление одного звена может ослабить защиту от инфекций. Подробнее — в разделе Аллергия, аутоиммунитет и иммунодефицит.
Связи с другими системами
- Врождённый иммунитет: именно он первым оценивает характер угрозы и своими цитокинами задаёт направление поляризации. Подробнее — в разделе Врождённый иммунитет.
- Приобретённый иммунитет: клеточная и гуморальная ветви — составные части приобретённого ответа, а иммунная память после него определяет скорость повторной реакции. Подробнее — в разделе Приобретённый иммунитет.
- Клетки иммунитета: реализация каждой программы зависит от конкретных клеток — макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов, тучных клеток и лимфоцитов. Подробнее — в разделе Клетки иммунитета.
- Кишечник: слизистая кишечника служит одним из главных мест работы Th17 и Treg, а также площадкой для приобретения переносимости к пище и микробиоте. Подробнее — в разделе Иммунитет и кишечник.
Итак, тип иммунного ответа — это набор разных программ, из которых иммунная система выбирает подходящую под конкретную угрозу. Клеточный ответ уничтожает заражённые клетки, гуморальный — борется с возбудителями во внешней среде. CD4-хелперы управляют выбором через цитокины, и в зависимости от их сигналов развиваются профили Th1, Th2, Th17, Tfh и Treg. Разделение удобно, но в реальности оно подвижно: профили сочетаются, могут меняться и работают как соотношение, а не как жёстко заданная команда.