Антигены и ГКГС (HLA)

Что такое антиген

Антиген — это молекула или её часть, которую иммунная система способна распознать и на которую может ответить. Само слово происходит от двух корней: «анти» — против, и «ген» — то, что порождает. То есть антиген — это «то, что порождает ответ против себя».

Антигеном может быть почти любая достаточно крупная молекула: белок, полисахарид (длинная углеводная цепочка), липид (часто в соединении с белком) или нуклеиновая кислота. Но не вся молекула целиком распознаётся иммунной системой. Тот участок, который узнают антитела, обычно лежит на поверхности молекулы. Такой участок называется эпитопом (от греч. «на поверхности»). T-лимфоциты распознают иначе — не целую молекулу, а её короткий линейный фрагмент, показанный в составе HLA.

Это важно для понимания всей системы распознавания. Одна и та же крупная молекула, например белок вируса, обычно содержит несколько разных эпитопов. Против каждого может возникнуть свой набор лимфоцитов и антител. Поэтому ответ на инфекцию никогда не сводится к одному рецептору.

Антигены делят на две группы по происхождению. Чужеродные антигены попадают извне — с микробами, пищей, пыльцой, при переливании крови или пересадке ткани. Собственные антигены — это молекулы самого организма. В норме иммунная система их не атакует. Именно нарушение этого правила лежит в основе аутоиммунных заболеваний.

Почему нужна система показа

Иммунные клетки циркулируют в крови и лимфе, то есть находятся снаружи от большинства клеток тела. Но значительная часть угроз — вирусы и внутриклеточные бактерии — скрывается внутри клеток. Как иммунная система может узнать о том, что происходит внутри, если сама туда не попадает?

Решение элегантно: клетка регулярно выставляет на своей поверхности небольшие фрагменты того, что происходит внутри неё. Это похоже на витрину магазина: содержимое остаётся внутри, но покупатель может судить о нём по образцам в окне. Если клетка заражена, на витрине появляются фрагменты возбудителя — и иммунная система это видит.

Такой механизм называется представлением антигена (антигенной презентацией). Он существует не только у человека: сходные системы обнаружены у всех позвоночных.

Что такое ГКГС и HLA

ГКГС — главный комплекс гистосовместимости. Это крупный участок ДНК, содержащий гены белков, которые и выполняют показ антигенов на поверхности клетки. Аббревиатура расшифровывается так: «главный» — потому что именно эти белки определяют совместимость тканей; «комплекс» — потому что гены расположены рядом и наследуются как единый блок; «гистосовместимость» (от греч. histos — «ткань») — способность тканей одного организма приживаться в другом.

У человека белки этого комплекса обозначают как HLA (Human Leukocyte Antigens — человеческие лейкоцитарные антигены). Такое название возникло исторически: сначала эти белки обнаружили на лейкоцитах, и лишь позже выяснилось, что они есть на поверхности почти всех клеток тела.

Международное научное название комплекса — MHC (Major Histocompatibility Complex). Это то же самое, что ГКГС, только на английском. В русскоязычной литературе чаще используют «ГКГС», в англоязычной — «MHC», а для конкретных человеческих белков — «HLA».

Гены HLA и их невероятное разнообразие

Комплекс HLA расположен на коротком плече 6-й хромосомы и содержит сотни генов. Не все они связаны с иммунитетом, но классические гены HLA делят на три класса.

• Класс I. Гены HLA-A, HLA-B и HLA-C. Их белки есть на поверхности почти всех клеток тела. Именно они показывают фрагменты внутренних белков цитотоксическим лимфоцитам.
• Класс II. Гены HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR. Их белки присутствуют только на специальных антигенпредставляющих клетках: дендритных, макрофагах и B-лимфоцитах. Они показывают внешние фрагменты CD4-хелперам.
• Класс III. Гены белков системы комплемента, факторов некроза опухоли и некоторых других молекул. Белки этого класса не участвуют в показе антигенов напрямую, но относятся к тому же генетическому участку.

Ключевая особенность HLA — чрезвычайное разнообразие. Каждый ген HLA существует в сотнях и тысячах вариантов, которые называются аллелями. Разные аллели кодируют белки с немного разной формой «кармана», куда укладывается фрагмент антигена. Это определяет, какие именно фрагменты микробов человек сможет эффективно показать.

Каждый человек получает по одному набору аллелей от каждого родителя. Такой набор, наследуемый от одного родителя, называется гаплотипом. Значит, у человека два гаплотипа HLA — по одному от матери и от отца. Разнообразие HLA в популяции чрезвычайно велико: вероятность того, что два неродственных человека полностью совпадут, крайне мала. Именно поэтому подбор донора для трансплантации так сложен. Подробнее — в разделе Трансплантационный иммунитет.

Как белки HLA показывают антиген

Белок HLA по форме напоминает раскрытую ладонь с бороздкой. Эта бороздка — связывающая щель. Чтобы показать антиген, нужно уложить в неё короткий фрагмент белка, длина которого строго ограничена. Для молекул I класса он обычно состоит из 8–10 аминокислот, для молекул II класса — из 13–25.

Длинную белковую молекулу нельзя уложить в такую щель целиком. Поэтому белки предварительно расщепляются на короткие фрагменты особыми внутриклеточными структурами. Готовые фрагменты называются пептидами. Именно пептид, а не весь белок, становится тем, что распознаёт лимфоцит.

Комбинация «молекула HLA + уложенный в неё пептид» называется комплексом HLA-пептид. Лимфоцит распознаёт два компонента одновременно: и сам пептид, и форму молекулы HLA, на которой он предъявлен. Это важно: рецептор лимфоцита узнаёт совокупность, а не один фрагмент.

Два пути представления

Существуют два принципиально разных маршрута. Они различаются тем, откуда поступает материал и с какими лимфоцитами встречается результат.

Разделение на два пути объясняет центральную логику иммунитета. Внутренние угрозы видят CD8-клетки. Внешние — CD4-хелперы, которые управляют всеми остальными. Именно поэтому CD4 и CD8 обозначают два разных типа лимфоцитов по их коррецепторам — дополнительным мембранным белкам, которые помогают распознаванию.

Что такое CD4 и CD8

CD — сокращение от Cluster of Differentiation, «кластер дифференцировки». Это система единого названия для поверхностных белков иммунных клеток. Всего таких молекул известно более трёхсот, и каждая несёт свой номер.

• CD4. Белок на поверхности T-хелперов. Он помогает распознавать комплекс HLA II класса и служит маркером клеток-«помощников». Именно эти клетки поражает вирус иммунодефицита человека.
• CD8. Белок на поверхности цитотоксических лимфоцитов. Он помогает распознавать комплекс HLA I класса и маркирует клетки-«убийцы», которые ликвидируют заражённые и изменённые клетки.

Соотношение CD4 и CD8 в крови — важный диагностический показатель. В норме CD4-клеток обычно примерно вдвое больше. Резкое снижение их числа, например при ВИЧ-инфекции, служит признаком глубокого нарушения иммунитета.

Почему отдельным людям нужны разные HLA

Разнообразие HLA — не случайность, а эволюционный механизм. Возбудители тоже изменяются и подстраиваются под наиболее распространённые варианты HLA. Поэтому в группе, где представлены разные аллели, всегда есть люди, способные эффективно показать антиген и запустить ответ.

Обратная сторона той же медали — цена разнообразия. Некоторые аллели связаны с повышенным риском аутоиммунных болезней, потому что белок с такой формой щели слишком хорошо показывает собственные фрагменты организма. Классический пример — связь отдельных вариантов HLA-B27 с развитием анкилозирующего спондилита и некоторых других воспалительных заболеваний.

Другой пример — целиакия, при которой болезнь развивается только у людей с определёнными вариантами HLA-DQ2 или HLA-DQ8. Однако сами эти варианты довольно распространены: их имеет значительная часть населения, а целиакия развивается далеко не у всех. Значит, HLA — необходимое, но не достаточное условие. Подробнее — в разделе Аллергия, аутоиммунитет и иммунодефицит и в статье Иммунитет и кишечник.

Гистосовместимость и пересадка тканей

Гистосовместимость — степень совпадения HLA между донором и получателем. Чем ближе совпадение, тем ниже риск отторжения пересаженной ткани. Иммунная система получателя читает белки HLA донора как чужеродные и атакует их.

Полностью исключить несовпадение удаётся лишь у однояйцевых близнецов. У братьев и сестёр совпадение по HLA возможно, но не гарантировано: каждый ребёнок получает по одному набору от каждого родителя, поэтому вероятность полного совпадения составляет примерно один к четырём. Именно поэтому при подборе донора костного мозга в первую очередь обследуют родных братьев и сестёр.

Как HLA используют на практике

Знание HLA применяется в нескольких областях медицины.

• Трансплантация. Определение HLA донора и получателя — обязательный этап перед пересадкой органов и костного мозга. Иммуносупрессивные препараты помогают удержать реакцию под контролем. Подробнее — в разделе Трансплантационный иммунитет.
• Типирование некоторых болезней. Определение вариантов HLA-DQ2/DQ8 важно для диагностики целиакии, а HLA-B27 — для подтверждения определённых артритов. Эти анализы не заменяют диагноз, но помогают его уточнить.
• Оценка риска лекарственных реакций. Отдельные варианты HLA предрасполагают к опасным реакциям на некоторые препараты. Поэтому перед назначением определённых лекарств врачи могут рекомендовать HLA-тестирование.
• Научные исследования. HLA исследуют в связи с вакцинами, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями. Результаты таких работ помогают понимать причины индивидуальных различий в иммунном ответе.

Недостатки и ограничения модели

У самого понятия есть ограничения, о которых стоит знать.

• Упрощение неизбежно. В реальности белки HLA после расщепления проходят несколько этапов контроля, часть из них перерабатывается особым способом. В справочном тексте показаны только главные шаги.
• Не всё распознавание идёт через HLA. Часть иммунных механизмов работает без участия этих молекул — например, распознавание антигенов B-клетками напрямую, без показа, или NK-клетками (натуральными киллерами — клетками врождённого иммунитета, которые уничтожают цели без предварительного знакомства). NK-клетки следят, наоборот, за тем, чтобы нужные HLA на поверхности были — если их нет, клетка уничтожается.
• Связь аллель–болезнь не равна причине. Наличие «рискового» варианта HLA повышает вероятность определённого заболевания, но не означает, что человек обязательно заболеет. Значительная часть определяется другими генами, средой и сигналами в момент встречи с возбудителем.

Связи с другими системами

• Приобретённый иммунитет: показ антигена через HLA I и II класса — обязательный этап активации CD8- и CD4-лимфоцитов. Без него приобретённый ответ на большинство возбудителей не запускается. Подробнее — в разделе Приобретённый иммунитет.
• Типы иммунного ответа: направление поляризации CD4-хелперов в существенной степени зависит от того, каким путём антиген попал в представление. Подробнее — в разделе Типы иммунного ответа.
• Аутоиммунитет: отдельные варианты HLA связаны с повышенным риском аутоиммунных заболеваний, потому что лучше показывают собственные фрагменты организма. Подробнее — в разделе Аллергия, аутоиммунитет и иммунодефицит.
• Трансплантационный иммунитет: HLA определяет совместимость тканей донора и получателя и лежит в основе реакции отторжения. Подробнее — в разделе Трансплантационный иммунитет.
• ДНК и гены: система HLA — наглядный пример того, как вариации генов одного человека определяют его индивидуальные особенности на клеточном уровне. Подробнее — в разделе ДНК и гены.

Итак, антиген — это молекулярный признак угрозы, а эпитоп — небольшой участок, который узнаёт рецептор. Показать то, что находится внутри клетки, позволяет система ГКГС, также известная как MHC, а у человека — как HLA. Через ГКГС I класса внутренние фрагменты попадают на поверхность и адресуются CD8-лимфоцитам, а через ГКГС II класса внешний материал показывается CD4-хелперам. Разнообразие вариантов HLA у людей чрезвычайно велико, и именно оно определяет совместимость тканей и особенности индивидуального иммунного ответа.