Трансплантационный иммунитет

Что такое трансплантация

Трансплантация (от лат. transplantare — «пересаживать») — это перенос органа, ткани или группы клеток от одного организма другому либо в пределы того же организма. Пересаживаемый материал называется трансплантатом, организм, от которого его берут, — донором, а тот, кому его пересаживают, — реципиентом.

Сама по себе пересадка — не современное изобретение. Первые опыты переливания крови и пересадки тканей относятся к XVII–XIX векам. Однако настоящий прорыв произошёл во второй половине XX века, когда врачи научились подавлять иммунный ответ и появились препараты, способные удержать пересаженный орган в рабочем состоянии. Первую успешную пересадку почки от живого родственного донора выполнили в 1954 году, и с тех пор трансплантация стала обычной медицинской практикой.

Главная трудность трансплантации не хирургическая, а иммунологическая. Иммунная система реципиента устроена так, чтобы уничтожать всё чужеродное. Пересаженный орган для неё — чужеродный материал, который нужно убрать. Именно поэтому главный предмет трансплантационного иммунитета — то, как организм распознаёт чужую ткань и как врачи этому противодействуют.

Что именно распознаётся в чужой ткани

Иммунная система распознаёт чужеродную ткань по тем же молекулам, что и при любой другой реакции, — по белкам ГКГС (главный комплекс гистосовместимости). У человека эти белки обозначают как HLA (Human Leukocyte Antigens — человеческие лейкоцитарные антигены). Подробнее о них — в разделе Антигены и ГКГС (HLA).

У каждого человека набор вариантов HLA уникален. Он унаследован от родителей и почти никогда полностью не совпадает с набором другого, неродственного человека. Когда ткань донора попадает в организм реципиента, его иммунные клетки видят незнакомые варианты HLA и воспринимают их как чужие.

Именно поэтому при подборе донора врачи сравнивают HLA донора и реципиента. Чем больше совпадений, тем ниже риск отторжения. Полное совпадение возможно лишь у однояйцевых близнецов; у братьев и сестёр вероятность полного совпадения составляет примерно один к четырём, потому что каждый ребёнок получает по одному набору аллелей от каждого родителя.

Интересно, что для некоторых органов совпадение по HLA критичнее, чем для других. Наиболее строгие требования предъявляются к пересадке костного мозга, где иммунные клетки донора должны «ужиться» с организмом реципиента. Для почек, сердца и печени требования мягче, хотя риск отторжения всё равно остаётся.

Виды трансплантации по способу получения материала

Кроме классификации по источнику, трансплантаты различают по тому, как материал получают для пересадки. От этого зависят и подготовка донора, и сроки, и особенности операции.

• От живого донора. Орган или его часть берут у живого человека — обычно у близкого родственника. Так пересаживают почку и часть печени, которая способна восстанавливать массу. Для донора это означает отдельную операцию и период восстановления, поэтому каждый такой случай требует добровольного согласия и медицинской оценки рисков.
• От посмертного донора. Орган берут у человека после смерти мозга при его прижизненном волеизъявлении или согласии родственников. Так пересаживают сердце, лёгкие, роговицу, а также часто почки и печень. Один донор может спасти нескольких человек, потому что разные органы распределяются между разными реципиентами.
• Клетки вместо целого органа. Вместо органа пересаживают группу клеток — например, гемопоэтические стволовые клетки (кроветворные, дающие начало всем клеткам крови) при болезнях крови. Здесь действует та же логика HLA, но реакция «трансплантат против хозяина» особенно важна, потому что пересаживаются именно иммунные клетки-предшественники.

При пересадке целого органа его сосуды сразу соединяют с сосудами реципиента, и орган начинает работать немедленно. При пересадке клеток такого прямого включения нет: клетки попадают в кровоток, находят место в костном мозге и начинают работу постепенно, в течение недель.

Как развивается отторжение

Отторжение — это реакция иммунной системы реципиента против пересаженной ткани, при которой иммунные клетки атакуют трансплантат и постепенно разрушают его структуру и функцию. В его развитии участвуют те же механизмы, что и при защите от инфекции, — распознавание, активация лимфоцитов, уничтожение цели.

Распознавание трансплантата идёт двумя путями:

• Прямое распознавание. Иммунные клетки реципиента напрямую «видят» чужие молекулы HLA на поверхности клеток донора. Это самый быстрый и сильный механизм, он запускается в первые дни после операции.
• Непрямое распознавание. Клетки донора постепенно погибают и распадаются. Их фрагменты захватываются собственными дендритными клетками реципиента и показываются лимфоцитам, как обычный антиген. Этот путь развивается медленнее, но играет важную роль в позднем отторжении.

Ключевыми исполнителями реакции отторжения являются цитотоксические T-лимфоциты (они же CD8-клетки), которые уничтожают клетки трансплантата, а также антитела, направленные против молекул HLA донора. Подробнее о механизмах — в разделе Клетки иммунитета и Антитела.

Три типа отторжения

По времени развития отторжение делят на три типа. Различаются они не только сроками, но и механизмами.

Отдельно выделяют реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ, англ. GvHD — graft-versus-host disease). Она возникает в основном при пересадке костного мозга и стволовых клеток крови. Здесь направление реакции меняется: иммунные клетки донора атакуют ткани реципиента. Наиболее часто страдают кожа, кишечник и печень. Это отдельная клиническая проблема, и её лечение требует особых подходов.

Виды трансплантатов по механизму

Кроме классификации по источнику, трансплантаты различают по способу сохранения и по тому, как они работают в организме. Наиболее важен сосудистый тип пересадки, при котором донорский орган сразу включается в кровообращение и начинает работать.

• Живой трансплантат. Орган берут от живого донора — обычно от близкого родственника. Так пересаживают почку и часть печени. Для донора это означает операцию и период восстановления.
• Посмертный трансплантат. Орган берут у донора после смерти мозга при согласии родственников или по прижизненному согласию самого человека. Так пересаживают сердце, лёгкие, роговицу и часто почки и печень.
• Трансплантация клеток. Вместо целого органа пересаживают клетки — например, гемопоэтические стволовые клетки (кроветворные, дающие начало всем клеткам крови) при болезнях крови. Здесь работает та же логика HLA, но реакции «трансплантат против хозяина» особенно важны.

Иммуносупрессия: как удерживают трансплантат

Поскольку полностью устранить различие по HLA невозможно, врачи используют иммуносупрессию — медикаментозное подавление иммунного ответа. Её цель — ослабить реакцию отторжения, сохранив при этом способность организма сопротивляться инфекциям.

Препараты, применяемые для этого, действуют на разные этапы активации лимфоцитов:

• Ингибиторы кальциневрина. Наиболее распространённая группа, к которой относится циклоспорин и такролимус. Эти препараты подавляют передачу сигнала внутри T-лимфоцита и тем самым мешают его активации. Название группы связано с белком кальциневрином, который они блокируют — сигнальным посредником в лимфоците. Это «основа» современной иммуносупрессии.
• Антиметаболиты. Микофенолата мофетил, азатиоприн. Они нарушают размножение лимфоцитов, потому что блокируют синтез веществ, необходимых для деления клеток. Поскольку лимфоциты делятся активно, они страдают от этого сильнее других клеток.
• Кортикостероиды. Преднизолон и его аналоги — мощные противовоспалительные препараты, подавляющие множество звеньев иммунного ответа одновременно. Часто используются для купирования острых эпизодов отторжения.
• Ингибиторы mTOR. Сиролимус и его аналоги. Блокируют сигнальный путь, необходимый лимфоцитам для размножения. Название mTOR происходит от английского «mammalian target of rapamycin» — «мишень рапамицина у млекопитающих».
• Биологические препараты. Моноклональные антитела — готовые антитела, направленные против конкретных молекул на лимфоцитах. Например, антитела к рецептору IL-2 (он же CD25) используются в первые дни после пересадки для профилактики острого отторжения.

Как правило, применяют комбинацию препаратов с разными механизмами действия. Это позволяет снизить дозу каждого из них и уменьшить побочные эффекты.

Как подбирают донора

Подбор донора — многоэтапный процесс, в котором учитывают несколько факторов сразу.

• Совпадение по HLA. Сравнивают наборы молекул ГКГС донора и реципиента. Особенно важно совпадение по генам HLA-A, HLA-B и HLA-DR. Чем больше совпадений, тем ниже риск отторжения.
• Перекрёстная проба. Проверка, есть ли у реципиента готовые антитела против клеток конкретного донора. Если реакция положительная, пересадка от этого донора невозможна, потому что развилось бы сверхострое отторжение.
• Группа крови. Совместимость по системе AB0 обязательна при большинстве трансплантаций, как и при переливании крови.
• Размер и состояние органа. Орган донора должен соответствовать по размеру и быть в хорошем состоянии для пересадки.
• Возраст и общее состояние. Учитывают как состояние донора, так и состояние реципиента, его сопутствующие болезни и способность перенести операцию.

Наилучшие результаты обычно дают пересадки от родных братьев и сестёр с полным совпадением по HLA. Именно поэтому при пересадке костного мозга в первую очередь обследуют родных — совпадение возможно в среднем в четверти случаев.

Что происходит после пересадки

Трансплантация — не одномоментное событие, а долгий процесс. После операции пациент остаётся под наблюдением и принимает препараты, как правило, пожизненно.

Почему отторжение не всегда удаётся остановить

Даже при хорошем совпадении и строгом соблюдении схемы лечения отторжение иногда развивается. Причины тому разные.

• Неполное совпадение HLA. Полное совпадение, кроме близнецов, встречается редко. Остающиеся различия продолжают привлекать внимание иммунной системы.
• Наличие готовых антител. Если у реципиента когда-то образовались антитела против HLA — после переливания, беременности или предыдущей пересадки, — риск реакции выше. Перекрёстная проба снижает, но не убирает этот риск полностью.
• Несоблюдение режима. Пропуск приёма препаратов — одна из наиболее частых причин позднего отторжения. Иммунная система «выходит из-под контроля» постепенно, и первые признаки могут появиться спустя недели после пропусков.
• Инфекции. Перенесённая инфекция может активировать иммунную систему и запустить реакцию против трансплантата. Инфекции и отторжение связаны обоюдно: иммуносупрессия повышает риск первой, а воспаление повышает риск второго.
• Хронические процессы. Со временем в сосудах трансплантата могут накапливаться изменения, ведущие к медленному ухудшению снабжения органа кровью. Здесь механизм не только иммунный, и это делает лечение особенно сложным.

Почему пересаженный орган не «приживается» навсегда

Даже когда острое отторжение удаётся предотвратить, трансплантат не становится «своим». Причины тому заложены в самой природе иммунной системы.

Как медицина обходит ограничения совместимости

Полностью решить проблему несовпадения HLA пока нельзя, но существует несколько подходов, позволяющих расширить возможности трансплантации.

Этические границы

Трансплантация затрагивает не только биологию, но и моральные стороны вопроса.

• Донорство при жизни. Живой человек может отдать один из парных органов или часть органа, способного восстанавливаться. Каждый такой случай требует добровольного согласия, полного информирования о рисках и независимой оценки.
• Посмертное донорство. Органы посмертного донора могут спасти несколько человек. Основа — прижизненное волеизъявление человека или согласие его семьи. В разных странах законы различаются: где-то действует принцип согласия, где-то — принцип несогласия, но во всех случаях решение принимается в правовом порядке.
• Дефицит органов. Количество людей, ожидающих пересадку, обычно превышает количество доступных органов. Это порождает отдельный круг вопросов: как распределять органы справедливо, учитывать срочность, шансы на успех и сроки ожидания.

Отдельно стоит подчеркнуть: трансплантация — это область, где любое решение принимается врачами и специалистами по этике в рамках закона. Любые формы нелегальной или коммерческой передачи органов являются преступлением и предметом отдельного правового регулирования.

Жизнь с пересаженным органом

После трансплантации большинство людей возвращаются к обычной жизни: работают, занимаются спортом, создают семьи. Ограничения существуют, но не сводят жизнь к болезни.

Что важно помнить:

• Препараты нужно принимать постоянно, как правило пожизненно. Их нельзя самостоятельно отменять или менять дозу — это одно из самых частых объяснений поздних отторжений.
• Вакцинация. Перед пересадкой и после неё врачи проводят вакцинацию по особой схеме. Некоторые вакцины — например, живые аттенуированные — противопоказаны при иммуносупрессии. Подробнее — в разделе Вакцинация и иммунная память.
• Профилактика инфекций. Иммуносупрессия повышает уязвимость к инфекциям, поэтому важнее обычного — гигиена, осторожность при контактах и обращения к врачу при первых признаках недомогания.
• Регулярные осмотры. Контроль функции органа и уровня препаратов — часть постоянного наблюдения, а не разовое мероприятие.
• Онкологический контроль. Длительное снижение иммунитета повышает риск некоторых опухолей. Это ещё одна причина регулярных обследований.

Связи с другими системами

• Антигены и ГКГС (HLA): несовпадение по HLA — главная причина отторжения. Совместимость тканей определяется именно этой системой. Подробнее — в разделе Антигены и ГКГС (HLA).
• Приобретённый иммунитет: реакция против трансплантата — разновидность приобретённого иммунного ответа. В ней участвуют те же T-лимфоциты, B-лимфоциты и антитела. Подробнее — в разделе Приобретённый иммунитет.
• Клетки иммунитета: цитотоксические T-лимфоциты и антитела — основные исполнители отторжения. Подробнее — в разделе Клетки иммунитета.
• Антитела: готовые антитела против HLA донора лежат в основе сверхострого отторжения. Подробнее — в разделе Антитела.
• Костный мозг: при пересадке кроветворных стволовых клеток реакция развивается в обратном направлении — трансплантат атакует хозяина. Подробнее — в разделе Костный мозг.
• Противоопухолевый иммунитет: длительная иммуносупрессия повышает риск некоторых опухолей, а понимание механизмов иммунного распознавания помогает в лечении обеих областей. Подробнее — в разделе Противоопухолевый иммунитет.
• Кровь: группа крови и совместимость по системе AB0 обязательны при пересадке, как и при переливании. Подробнее — в разделе Кровь.

Итак, трансплантационный иммунитет — это часть общей системы защиты, направленная против чужеродных тканей. Распознавание чужого происходит по молекулам HLA, а ответ строится на тех же механизмах, что и защита от инфекции. Отторжение бывает сверхострым, острым и хроническим, а при пересадке костного мозга реакция может разворачиваться против самого реципиента. Удержать трансплантат удаётся благодаря подбору совместимого донора и пожизненной иммуносупрессии — постоянному компромиссу между защитой органа и сохранением способности противостоять инфекциям. Полностью «своим» пересаженный орган не становится никогда, потому что различия по HLA встроены в саму ткань донора.