Противоопухолевый иммунитет
Как иммунная система распознаёт изменённые клетки и почему иногда не справляется.
Опухоль и иммунная система
Опухоль — это разрастание клеток, которое возникло из-за накопления изменений (мутаций) в их генетическом материале. Такие клетки делятся, не подчиняясь обычным сигналам остановки, и постепенно образуют массу ткани.
Раковая клетка отличается от здоровой не только поведением, но и «внешним видом» на молекулярном уровне. В ней появляются белки, которых в обычных клетках нет или которые выглядят иначе. Эти изменения — для иммунной системы не что иное, как чужеродные признаки, по которым потенциально можно распознать переродившуюся клетку.
Однако опухоль — это не просто микроб, попавший извне. Она родом из собственных тканей организма, поэтому её распознавание намного сложнее, чем распознавание бактерии или вируса. Иммунная система должна заметить клетку, которая на 99% выглядит «своей». Именно в этом заключается особая трудность противоопухолевого иммунитета.
Иммунный надзор: как организм следит за клетками
В обычной жизни в теле постоянно появляются клетки с изменениями в ДНК. Большинство из них погибает самостоятельно — через апоптоз, программируемую гибель клетки. Но часть может сохраниться и начать делиться необычно. Задача иммунной системы — заметить такие клетки на раннем этапе.
Идею о том, что иммунная система следит за перерождающимися клетками и препятствует развитию опухолей, сформулировал ещё в начале XX века Пауль Эрлих. Позже, в 1950-х годах, эту мысль развили Льюис Томас и Фрэнк Бёрнет: возникло представление о иммунном надзоре (от англ. surveillance — «наблюдение»).
Сегодня существование иммунного надзора подтверждено множеством наблюдений. Например, у людей с ослабленным иммунитетом — после трансплантации органов, при ВИЧ-инфекции или на фоне некоторых видов лечения — определённые опухоли возникают значительно чаще. Это говорит о том, что в норме иммунная система действительно сдерживает их появление. Подробнее о нарушениях защиты — в разделе Аллергия, аутоиммунитет и иммунодефицит.
Что именно распознаётся в опухолевой клетке
Иммунная система распознаёт не клетку целиком, а отдельные молекулярные признаки — антигены. В случае опухоли они называются опухолевыми антигенами. Подробнее о самом понятии антигена — в разделе Антигены и ГКГС (HLA).
Опухолевые антигены делятся на две группы.
- Опухолеспецифические антигены — появляются только в опухолевой клетке. Чаще всего это неоантигены — короткие фрагменты белков, возникшие из-за случайных мутаций. Именно их иммунная система распознаёт особенно хорошо, потому что они абсолютно чужеродны для организма. Чем больше мутаций накопила опухоль, тем больше у неё таких признаков.
- Опухолеассоциированные антигены — белки, которые встречаются и в норме, но у опухоли производятся в большом количестве или в неподходящее время. Их распознать труднее, потому что организм к ним частично приучен. К этой группе относятся, например, белки, свойственные эмбриональному периоду и вновь включающиеся в опухоли, — их называют онкофетальными антигенами.
Кроме того, существует понятие вирус-ассоциированных опухолей. Некоторые вирусы способны вызывать злокачественное перерождение клеток, и тогда чужеродные вирусные белки становятся понятными мишенями для иммунной системы. К таким вирусам относится, например, вирус папилломы человека.
Клетки, которые борются с опухолью
CD8-лимфоциты — главные исполнители противоопухолевой защиты. Они распознают опухолевые фрагменты, выставленные на поверхности клетки в составе молекул ГКГС I класса, и уничтожают такую клетку, запуская в ней апоптоз. Если опухолевая клетка теряет эти молекулы, CD8-лимфоцит её уже не «увидит» — это один из главных способов ускользания опухоли от иммунитета. Подробнее — в разделе Клетки иммунитета.
NK-клетки (натуральные киллеры) — клетки врождённого иммунитета. Они работают по противоположному принципу: если на поверхности клетки не хватает нужных молекул ГКГС I класса, NK-клетка воспринимает это как признак опасности и уничтожает цель без предварительного знакомства. Такой механизм называется «распознаванием отсутствующего своего» (missing self). Именно NK-клетки закрывают ту лазейку, которой пользуются опухоли, потерявшие HLA.
Опухолевые антигены нужно сначала доставить к лимфоцитам. Этим занимаются дендритные клетки: они захватывают материал из опухоли, обрабатывают его и переносят в ближайший лимфатический узел, где показывают фрагменты T-лимфоцитам. Без этого этапа полноценный противоопухолевый ответ не запускается.
Макрофаги могут поглощать опухолевые клетки и поддерживать воспаление в очаге. Однако их роль неоднозначна: одни макрофаги действительно помогают бороться с опухолью, а другие, наоборот, поддерживают её рост и подавляют иммунный ответ. Это зависит от сигналов, которые они получают от окружающих тканей.
Работа этих клеток координируется через цитокины — сигнальные белки иммунной системы. При противоопухолевом ответе особенно важны интерферон гамма и интерлейкин-2, которые усиливают активность CD8-лимфоцитов и NK-клеток. Подробнее — в разделе Типы иммунного ответа.
Три этапа взаимодействия: устранение, равновесие, ускользание
Отношения между опухолью и иммунной системой развиваются не одномоментно, а как длительный процесс. Его называют иммуноредактированием. В этом процессе выделяют три последовательных этапа.
Пока изменённых клеток мало и они несут отчётливые чужеродные признаки, иммунная система их распознаёт и уничтожает. Большинство потенциальных опухолей погибает именно на этой стадии, не успев стать заметными клинически. Это самый благоприятный сценарий — и, по-видимому, самый частый.
Если часть клеток уцелела, устанавливается состояние равновесия: иммунная система продолжает сдерживать опухоль, но уже не может её полностью уничтожить. Опухолевые клетки существуют, но не растут заметно. Этот этап может длиться годами и никак не проявляться. Именно поэтому опухоль иногда обнаруживают спустя много лет после предполагаемого начала.
Под давлением иммунного ответа выживают те опухолевые клетки, которые хуже распознаются. Со временем таких клеток становится больше, и опухоль переходит в фазу ускользания: она растёт, не встречая эффективного сопротивления. Иммунная система «проигрывает» не потому, что перестала работать, а потому что опухоль изменилась.
Эта схема объясняет важную вещь: опухоль, которую мы видим, — это результат отбора. Из множества изменённых клеток выжили те, что лучше всего умеют обходить иммунную защиту.
Как опухоль ускользает от иммунитета
У опухолевых клеток есть несколько способов избежать уничтожения. Чаще всего они действуют не по одному, а сочетают несколько механизмов.
- Потеря молекул ГКГС I класса. Если клетка перестаёт выставлять на поверхности молекулы, через которые показываются внутренние белки, CD8-лимфоциты её не распознают. Против этого механизма работает защита NK-клеток, но не всегда эффективно.
- Потеря самого антигена. Клетка может перестать производить белок, который распознавала иммунная система. Тогда цель исчезает, и натренированные лимфоциты оказываются «без работы».
- Торможение лимфоцитов. На поверхности опухолевых клеток появляются молекулы, которые при контакте с T-лимфоцитом подавляют его активность. Особенно важную роль играет белок PD-L1.
- Привлечение регуляторных клеток. Опухоль окружает себя регуляторными T-клетками (Treg) и другими подавляющими клетками, которые гасят иммунный ответ изнутри. Подробнее — в разделе Типы иммунного ответа.
- Выделение подавляющих сигналов. Опухоль и её окружение производят цитокины вроде TGF-β и IL-10, которые приглушают работу лимфоцитов и способствуют росту сосудов вокруг опухоли.
- Создание барьера. Плотная соединительная ткань и изменённые сосуды вокруг опухоли мешают иммунным клеткам проникнуть внутрь. Даже если лимфоциты есть в крови, они не доходят до цели.
Все эти приёмы вместе формируют микроокружение опухоли (TME, tumour microenvironment) — особую среду, которая не поддерживает, а, наоборот, подавляет иммунный ответ. Именно поэтому борьба с опухолью — это не только уничтожение её клеток, но и работа с окружением.
Почему противоопухолевый ответ слабеет
Даже без хитростей опухоли иммунный ответ на неё часто оказывается слабее, чем на инфекцию. Причин несколько.
При инфекции клетки врождённого иммунитета получают мощный сигнал опасности от чужеродных структур микроба. Опухолевые клетки такими сигналами почти не обладают. Дендритная клетка может «не понять», что материал, который она захватила, требует активной реакции.
Большинство белков опухолевой клетки — нормальные белки организма. Иммунная система к ним терпима. Распознать удаётся лишь небольшую часть — те фрагменты, которые действительно отличаются. Чем меньше отличий, тем слабее ответ.
Механизмы иммунной толерантности, которые в норме защищают организм от атаки на собственные ткани, одновременно ограничивают и противоопухолевый ответ. Система, которая не нападает на своё, с трудом нападает на похожее на своё.
Опухоль может расти быстрее, чем успевает развернуться полноценный ответ. Иммунной системе нужно время на распознавание, размножение нужных клеток и накопление их в очаге. Если опухоль опережает этот процесс, защита не успевает.
Иммунотерапия: использование иммунитета против опухоли
Понимание механизмов противоопухолевого иммунитета привело к созданию особого направления лечения — иммунотерапии. Её цель — не уничтожить опухоль напрямую, а помочь иммунной системе справиться с ней самой.
Одним из ключевых открытий стало понимание контрольных точек — механизмов, которые в норме не дают иммунному ответу выйти из-под контроля.
Среди этих механизмов особенно важны две пары молекул:
- CTLA-4. Молекула на поверхности T-лимфоцита. Она связывается с костимулирующими молекулами B7 (CD80 и CD86) на антигенпредставляющих клетках и тем самым тормозит активацию лимфоцита. Это защита от чрезмерного ответа.
- PD-1 и PD-L1. PD-1 — молекула на поверхности T-лимфоцита, а PD-L1 — молекула, которая может появляться на опухолевых клетках. Когда они соединяются, лимфоцит получает сигнал «остановись». Опухоль активно использует этот механизм, чтобы выключить атакующие клетки.
Лекарства, которые блокируют эти тормозные механизмы, называются ингибиторами контрольных точек. Они не действуют на опухоль напрямую — они снимают «тормоз» с лимфоцитов, возвращая им возможность атаковать. Такое лечение оказалось эффективным при ряде опухолей, особенно при меланоме, раке лёгкого и некоторых опухолях почек. Однако оно помогает не всем и может вызывать серьёзные побочные эффекты, потому что снятие тормоза повышает риск аутоиммунных реакций.
Другие подходы иммунотерапии
Готовые антитела, которые связываются с определённой молекулой на опухолевой клетке. Они могут помечать клетку для уничтожения, блокировать сигналы роста или доставлять к цели лекарство. Пример такого подхода — антитела к белку HER2 при некоторых опухолях молочной железы.
CAR-T-терапия — метод, при котором у пациента забирают его собственные T-лимфоциты, изменяют их генетически так, чтобы они узнавали опухолевые клетки, размножают в лаборатории и возвращают обратно. Такой подход показал хорошие результаты при некоторых опухолях крови — лейкозах и лимфомах. Для плотных опухолей он пока сложнее, потому что доставить изменённые клетки внутрь опухолевой массы трудно.
В некоторых опухолях находят собственные лимфоциты, проникшие в опухолевую ткань (TIL). Их можно выделить, размножить вне организма и вернуть пациенту в большом количестве. Метод применяется при отдельных видах опухолей, например при меланоме. Наличие таких лимфоцитов в опухоли часто связано с лучшим прогнозом.
Лечебные вакцины против уже существующей опухоли разрабатываются, но пока применяются ограниченно: научить иммунную систему атаковать опухоль сложнее, чем предотвратить инфекцию. Гораздо успешнее оказались профилактические вакцины против вирусов, способных вызывать рак. Пример — вакцина против вируса папилломы человека, которая снижает риск рака шейки матки. Подробнее — в разделе Вакцинация и иммунная память.
Иммунотерапию пытались проводить и с помощью самих сигнальных белков — интерлейкина-2 и интерферона. Эти методы применяются ограниченно, потому что высокие дозы цитокинов вызывают выраженные побочные эффекты и помогают лишь части пациентов.
Ограничения и честная картина
Иммунотерапия — большое достижение, но она не является универсальным решением.
- Помогает не всем. Даже при тех опухолях, где ингибиторы контрольных точек работают лучше всего, значительная часть пациентов не отвечает на лечение. Успех зависит от типа опухоли, её молекулярных особенностей и состояния иммунитета человека.
- Возможны тяжёлые реакции. Поскольку лечение снимает тормозы иммунной системы, она может начать атаковать собственные ткани. Возникают аутоиммунные поражения кожи, кишечника, щитовидной железы и других органов. Это требует контроля со стороны врачей.
- Не заменяет другие методы. Иммунотерапия чаще применяется вместе с хирургией, облучением и лекарственным лечением, а не вместо них.
- Не существует «иммунитета от рака». Иммунная система снижает риск, но не исключает его. Опухоль может возникнуть у человека с хорошим иммунитетом — и это не означает, что он «сам виноват».
Что можно сказать о профилактике
Из области противоопухолевого иммунитета следуют некоторые практические выводы, хотя они не заменяют рутинных обследований и консультаций врача.
- Вакцинация против онкогенных вирусов. Прививка от вируса папилломы человека и от гепатита B снижает риск связанных с ними опухолей. Это подтверждённый способ профилактики.
- Отказ от курения. Курение повышает риск многих видов рака и одновременно ухудшает общее состояние иммунной системы.
- Сон, питание и физическая активность. Эти факторы влияют на работу иммунной системы в целом. Их вклад не сводится к противоопухолевой защите напрямую, но общее состояние организма важно для способности отвечать на угрозы.
- Регулярные обследования. Раннее обнаружение остаётся самым надёжным способом повысить шансы на успешное лечение — задолго до того, как иммунной системе потребуется помощь извне.
Важно подчеркнуть: «укрепление иммунитета» бытовыми средствами не является методом профилактики рака. Добавки, «очищения» и специальные диеты не заменяют ни вакцинацию против онкогенных вирусов, ни отказ от курения, ни регулярные осмотры. Это разные вещи, и путать их было бы ошибкой.
Связи с другими системами
- Иммунная система: противоопухолевый иммунитет — часть общей системы защиты. Подробнее — в разделе Иммунная система.
- Клетки иммунитета: CD8-лимфоциты, NK-клетки, дендритные клетки и макрофаги — главные участники противоопухолевого ответа. Подробнее — в разделе Клетки иммунитета.
- Антигены и ГКГС: распознавание опухолевых фрагментов через молекулы HLA — основа клеточного иммунитета против опухоли. Подробнее — в разделе Антигены и ГКГС (HLA).
- Типы иммунного ответа: профиль ответа определяет, будет ли реакция против опухоли эффективной или подавленной. Подробнее — в разделе Типы иммунного ответа.
- Воспаление: хроническое воспаление может способствовать развитию опухолей, а острое — поддерживать их уничтожение. Подробнее — в разделе Воспаление.
- Восстановление тканей: механизмы заживления и роста тканей частично переплетаются с ростом опухоли, что делает границу между восстановлением и патологией особенно важной. Подробнее — в разделе Заживление и регенерация тканей.
Итак, противоопухолевый иммунитет — это способность организма замечать и уничтожать изменённые клетки. Основа распознавания — опухолевые антигены, а главные исполнители — цитотоксические T-лимфоциты и NK-клетки. Отношения опухоли и иммунной системы проходят три этапа: устранение, равновесие и ускользание. Опухоли чаще всего побеждают не потому, что защита ослабла, а потому, что они научились обходить её. Понимание этих механизмов привело к созданию иммунотерапии — ингибиторов контрольных точек, клеточной терапии и других методов, которые помогают иммунной системе справиться там, где она не справляется сама. Эти методы эффективны не всегда и требуют медицинского контроля, но они изменили возможности лечения целого ряда опухолей.