Обмен веществ и энергия
Как клетка получает энергию — АТФ и митохондрии.
Что такое обмен веществ
Обмен веществ, или метаболизм (от греч. metabole — «превращение, изменение»), — совокупность всех химических реакций, происходящих в живом организме. Это не одна реакция и не один процесс: это непрерывная, скоординированная сеть тысяч превращений, благодаря которым клетки получают энергию, строят свои компоненты, обезвреживают отходы и реагируют на изменения среды.
Метаболизм принято делить на два взаимосвязанных направления:
- Катаболизм (от греч. katabole — «разрушение») — расщепление сложных молекул на более простые с высвобождением энергии. Пример: расщепление глюкозы до CO₂ и воды при клеточном дыхании.
- Анаболизм (от греч. anabole — «подъём») — синтез сложных молекул из простых с потреблением энергии. Примеры: синтез белков из аминокислот, синтез гликогена из глюкозы, построение клеточных мембран из жирных кислот.
Катаболизм и анаболизм не существуют раздельно: они соединены молекулой-«посредником» — АТФ (аденозинтрифосфат — универсальная молекула-«аккумулятор» энергии в клетке). Катаболические реакции «заряжают» АТФ, анаболические — «расходуют» его. АТФ не накапливается в больших количествах: он постоянно синтезируется и тратится — в покое клетка полностью обновляет свой пул АТФ каждые несколько секунд.
Три источника энергии: углеводы, жиры и белки
Все три основных питательных вещества — углеводы, жиры и белки — могут служить топливом для производства АТФ, однако каждый из них используется в разных обстоятельствах и с разной эффективностью. В конечном счёте все три пути сходятся в митохондриях, где производится большая часть АТФ.
Глюкоза и гликолиз
Глюкоза — шестиуглеродный сахар, главное «быстрое топливо» клетки, особенно для мозга и эритроцитов. Её расщепление начинается в цитоплазме с процесса гликолиза (от греч. glykys — «сладкий» + lysis — «расщепление»): десять последовательных ферментативных реакций, в ходе которых одна молекула глюкозы (6 атомов углерода) превращается в две молекулы пирувата (3-углеродная органическая кислота — промежуточный продукт расщепления глюкозы). При этом вырабатывается 2 молекулы АТФ и 2 молекулы НАДН (никотинамидадениндинуклеотид восстановленный — переносчик электронов и протонов, несущий «спрятанную» энергию к дыхательной цепи).
Дальнейшая судьба пирувата зависит от наличия кислорода:
- В аэробных условиях (при достаточном количестве кислорода) пируват поступает в митохондрии, где превращается в ацетил-КоА (ацетилкофермент A — двухуглеродная молекула, входящая в цикл Кребса) и в итоге полностью окисляется до CO₂ и воды с выработкой ещё ~28–30 молекул АТФ.
- В анаэробных условиях (при недостатке кислорода, например в интенсивно работающей мышце) пируват превращается в лактат (соль молочной кислоты). Это позволяет «перезарядить» НАД⁺ — окисленную форму НАДН, необходимую для продолжения гликолиза — без участия кислорода. Ценой является накопление лактата, который при быстром выведении не является «ядом» для мышцы: современные данные указывают на то, что жжение при нагрузке вызвано сопутствующим закислением среды, а не самим лактатом.
Цикл Кребса
Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот, или цикл лимонной кислоты — назван по имени биохимика Ганса Кребса, получившего за его открытие Нобелевскую премию в 1953 году) — серия из восьми ферментативных реакций в митохондриальном матриксе (внутренней жидкой среде митохондрии). В ходе цикла ацетил-КоА (двухуглеродный «довесок» от расщепления глюкозы, жирных кислот или аминокислот) соединяется с четырёхуглеродной молекулой оксалоацетата, образуя шестиуглеродный цитрат; затем последовательно расщепляется, высвобождая 2 молекулы CO₂ и восстанавливая переносчики электронов — НАДН и ФАДН₂ (флавинадениндинуклеотид восстановленный — второй переносчик электронов к дыхательной цепи). На один оборот цикла вырабатывается 1 молекула ГТФ или АТФ напрямую, 3 НАДН и 1 ФАДН₂, которые несут «спрятанную» энергию к следующему этапу.
Дыхательная цепь и окислительное фосфорилирование
Большая часть АТФ производится на внутренней мембране митохондрии в процессе окислительного фосфорилирования (от лат. phosphorus — «фосфор» + «добавление фосфатной группы»). Этот процесс состоит из двух связанных этапов:
1. Дыхательная цепь (цепь переноса электронов) — четыре белковых комплекса (I, II, III, IV), встроенных во внутреннюю мембрану. Электроны от НАДН и ФАДН₂ передаются по этой цепи, как по эстафете. Каждая передача высвобождает энергию, которая используется для «перекачки» протонов (ионов H⁺) из матрикса в межмембранное пространство — пространство между двумя мембранами митохондрии. В конце цепи электроны принимает кислород (O₂), образуя воду (H₂O) — именно поэтому нам нужно дышать.
2. АТФ-синтаза — фермент-«турбина» в той же мембране. Накопленные в межмембранном пространстве протоны стремятся обратно в матрикс по градиенту концентрации и проходят через АТФ-синтазу. Их поток буквально вращает молекулярный ротор фермента — это один из немногих известных в природе вращающихся молекулярных моторов — и энергия вращения используется для присоединения фосфатной группы к АДФ, превращая его в АТФ. Из одной молекулы глюкозы в итоге производится около 30–32 молекул АТФ.
Жировой обмен
Жирные кислоты — наиболее энергоёмкое топливо организма. Один грамм жира содержит ~9 ккал, тогда как один грамм углеводов или белков — ~4 ккал. Расщепление жирных кислот происходит в митохондриях в процессе бета-окисления (β-окисления — последовательного «откусывания» двухуглеродных фрагментов от цепи жирной кислоты с образованием ацетил-КоА). Каждый цикл бета-окисления даёт один ацетил-КоА, одну молекулу НАДН и одну ФАДН₂. Длинная жирная кислота (например, пальмитиновая — 16 атомов углерода) производит 7 циклов и в итоге обеспечивает около 129 молекул АТФ.
Прежде чем попасть в митохондрию, жирная кислота должна быть активирована (присоединить кофермент A) в цитоплазме и перенесена через мембрану с помощью молекулы-переносчика карнитина (аминокислотоподобного вещества, синтезируемого в печени и почках из лизина и метионина; именно карнитин «везёт» жирную кислоту в митохондрию). При голодании или низкоуглеводном питании, когда глюкозы мало, жирные кислоты в печени частично превращаются в кетоновые тела (ацетоацетат, бета-гидроксибутират и ацетон) — водорастворимые молекулы, которые могут использоваться как альтернативное топливо мозгом, сердцем и мышцами.
Белки как источник энергии
Белки расщепляются до аминокислот и используются как топливо лишь в крайних случаях — при длительном голодании или очень интенсивных нагрузках. Организм предпочитает «беречь» белки для структурных и функциональных задач. Аминокислоты сначала проходят дезаминирование (от лат. de — «удаление» + amine — «аминогруппа»: отщепление аминогруппы NH₂), после чего углеродный скелет превращается в промежуточные продукты цикла Кребса или в пируват или ацетил-КоА. Отщеплённый азот выводится через мочевину (конечный продукт азотистого обмена, синтезируемый в печени в цикле мочевины и выводимый почками с мочой).
Регуляция энергетического обмена
Метаболизм не работает в постоянном режиме — он непрерывно регулируется в зависимости от состояния организма: насыщение, голод, физическая нагрузка, стресс, температура.
Ключевые гормоны-регуляторы
Пептидный гормон β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Секретируется в ответ на повышение глюкозы в крови после приёма пищи. Основные эффекты: открывает транспортёры GLUT4 (переносчики глюкозы типа 4 — белки-каналы в мембране мышечных и жировых клеток, встраивающиеся в мембрану только при наличии инсулина) в мышечных и жировых клетках, стимулирует синтез гликогена (полимера глюкозы — запасной формы углеводов) в печени и мышцах, стимулирует синтез жиров, подавляет расщепление жиров и глюконеогенез (синтез глюкозы из неуглеводных предшественников в печени). Инсулин — главный «запасающий» гормон: он переключает клетки с расхода топлива на его хранение.
Пептидный гормон α-клеток поджелудочной железы — функциональный антагонист инсулина. Секретируется при снижении уровня глюкозы в крови (натощак, при нагрузке). Стимулирует гликогенолиз (расщепление гликогена до глюкозы в печени) и глюконеогенез (синтез глюкозы из лактата, глицерина и аминокислот), активирует расщепление жиров в жировой ткани (липолиз). Работает как «аварийный генератор»: поддерживает уровень глюкозы в крови между приёмами пищи.
Стероидный гормон коры надпочечников, выделяемый в ответ на стресс и в утренние часы. Стимулирует глюконеогенез в печени, расщепление белков мышц (для обеспечения глюконеогенеза аминокислотами), мобилизацию жировых запасов. При хроническом стрессе постоянно повышенный кортизол способствует накоплению висцерального жира (жира вокруг внутренних органов брюшной полости) и снижению чувствительности к инсулину.
Катехоламины (гормоны и нейромедиаторы мозгового вещества надпочечников и симпатических нервных окончаний) — гормоны острого стресса и физической нагрузки. Быстро активируют гликогенолиз в мышцах и печени, стимулируют липолиз, повышают частоту сердечных сокращений и перераспределяют кровоток к работающим мышцам — «реакция бей или беги».
Молекулярные сенсоры энергетического статуса
Помимо гормонов, каждая клетка контролирует своё энергетическое состояние самостоятельно через внутриклеточные датчики:
- АМФ-зависимая протеинкиназа (АМФК) (от англ. AMP-activated protein kinase — «фермент, активируемый при высоком соотношении АМФ/АТФ, то есть при нехватке энергии»). Когда АТФ тратится быстрее, чем производится, накапливается АМФ (аденозинмонофосфат — молекула АТФ, потерявшая две фосфатные группы). АМФК «чувствует» это соотношение и при активации включает катаболические пути (расщепление глюкозы и жиров) и выключает энергозатратные анаболические процессы (синтез жиров, синтез белков, клеточный рост). АМФК — «главный переключатель» клеточного энергообмена; именно на неё частично действует метформин (препарат для лечения диабета 2-го типа).
- mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin — «мишень рапамицина» — центральный регуляторный белковый комплекс, интегрирующий сигналы об уровне аминокислот, факторов роста и энергии). При достатке питательных веществ mTOR активен — он запускает синтез белков, рост клетки, деление. При их дефиците mTOR подавляется и включается аутофагия (от греч. «само-пожирание» — клеточный процесс переработки старых органелл и белков). Дисрегуляция mTOR связана с онкологическими заболеваниями, диабетом и старением.
Базальный обмен и расход энергии
Базальный обмен веществ (БОВ) — количество энергии, которое организм расходует в состоянии полного покоя, натощак, при комфортной температуре — то есть минимум для поддержания жизнедеятельности: работы сердца, дыхания, поддержания температуры тела, синтеза белков, работы почек и мозга. Для среднего взрослого человека БОВ составляет 1200–2000 ккал/сутки и обеспечивает примерно 60–75% суточного расхода энергии.
Что влияет на величину БОВ:
- Масса и состав тела: мышечная ткань метаболически активнее жировой — каждый килограмм мышц расходует 6–13 ккал/кг/сутки (по разным оценкам) в покое, тогда как килограмм жира — около 4–5 ккал/сутки. Поэтому больший процент мышечной массы означает более высокий БОВ.
- Возраст: с возрастом БОВ снижается — частично из-за уменьшения мышечной массы (саркопения — возрастная потеря мышц), частично из-за изменений на уровне митохондрий.
- Гормоны щитовидной железы (тироксин T4 и трийодтиронин T3 — йодсодержащие гормоны щитовидной железы): напрямую регулируют скорость окислительного фосфорилирования и интенсивность метаболизма. Гипотиреоз (недостаток гормонов) снижает БОВ и вызывает прибавку веса; гипертиреоз (избыток) его повышает.
- Пол: в среднем БОВ у мужчин выше, чем у женщин того же возраста и роста, — в основном из-за большего процента мышечной массы.
Полный суточный расход энергии складывается из БОВ плюс термический эффект пищи (TEF — энергия на переваривание и усвоение: ~10% суточного потребления; белок требует больше всего — 20–30% от его калорийности, жир — меньше всего — 0–3%) плюс расход на физическую активность (наиболее изменчивая составляющая: от 15% у малоподвижного человека до 50% и более у спортсмена) плюс NEAT (Non-Exercise Activity Thermogenesis — расход энергии на все движения, не являющиеся спортом: ходьба, осанка, жестикуляция).
Метаболизм при физической нагрузке
Работающая мышца — самый гибкий потребитель энергии в теле: она способна в считаные секунды увеличить расход АТФ в 100 раз по сравнению с покоем. Для этого существуют три системы производства АТФ, включающихся последовательно:
Фосфокреатин (КрФ, от creatin — «мясо»; молекула, запасающая высокоэнергетическую фосфатную группу в мышце) мгновенно передаёт фосфатную группу на АДФ, восстанавливая АТФ без участия кислорода. Запаса фосфокреатина хватает на ~5–10 секунд максимальной нагрузки — спринт, прыжок, взрывное усилие. Восстанавливается за 2–5 минут отдыха. Именно на увеличение запасов КрФ рассчитаны добавки с креатином.
Расщепление глюкозы (из крови и запасов гликогена мышцы) до лактата без участия кислорода. Даёт 2–3 молекулы АТФ на молекулу глюкозы — немного, но очень быстро. Обеспечивает нагрузки средней продолжительности и высокой интенсивности: 400–800 метров бега, 45–90 секунд борьбы. Сопровождается быстрым нарастанием лактата и закислением мышечной ткани.
Полное окисление глюкозы и жирных кислот в митохондриях с участием кислорода — 30–32 молекулы АТФ на молекулу глюкозы, ~129 молекул на молекулу пальмитиновой кислоты. Медленнее, но практически неисчерпаем при достаточном снабжении кислородом и топливом. Обеспечивает всю нагрузку продолжительностью более нескольких минут — бег, плавание, велоспорт, лыжи. При нагрузке умеренной интенсивности (около 65% от максимума) жировые кислоты обеспечивают до 50% аэробного производства АТФ.
Нарушения обмена веществ
Хроническое заболевание, при котором клетки мышц, жировой ткани и печени утрачивают нормальную чувствительность к инсулину — инсулинорезистентность. Поджелудочная железа поначалу компенсирует это, выделяя больше инсулина, но со временем β-клетки истощаются. Результат: хроническая гипергликемия (повышенный уровень глюкозы в крови), которая повреждает сосуды, нервы, почки и сетчатку. Ключевые факторы развития: избыток висцерального жира, малоподвижность, хроническое воспаление жировой ткани. Физическая активность — один из самых мощных немедикаментозных инструментов профилактики и лечения: она повышает экспрессию GLUT4 и чувствительность к инсулину независимо от снижения веса.
Кластер взаимосвязанных нарушений, повышающих риск сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2-го типа: абдоминальное ожирение (избыток жира в области живота), инсулинорезистентность, дислипидемия (нарушение состава липидов крови — повышенные триглицериды и сниженный «хороший» холестерин ЛПВП — липопротеины высокой плотности), артериальная гипертензия, хроническое низкоинтенсивное воспаление. Диагностируется при наличии трёх и более из этих признаков.
Группа редких наследственных заболеваний — гликогенозов (от лат. glycogen — «гликоген»), при которых дефект одного из ферментов синтеза или расщепления гликогена приводит к его патологическому накоплению в клетках. Болезнь Гирке (дефицит глюкозо-6-фосфатазы) — накопление гликогена в печени и почках с тяжёлой гипогликемией натощак. Болезнь Помпе (дефицит кислой α-глюкозидазы) — накопление в лизосомах мышц и сердца с прогрессирующей мышечной слабостью; лечится ферментозаместительной терапией.
Связи с другими системами
- Клетка: все этапы метаболизма — гликолиз, цикл Кребса, дыхательная цепь — происходят внутри клеток. Митохондрии, ЭПР и цитоплазма — места конкретных реакций. Строение клетки и митохондрий разобрано в разделе Клетка.
- Ткани: разные ткани используют топливо по-разному. Мозг в норме потребляет исключительно глюкозу (~120 г/сутки — около 60% всей глюкозы, потребляемой в покое), переходя на кетоновые тела только при длительном голодании. Сердце предпочитает жирные кислоты (60–70% от общего расхода АТФ). Печень — универсальный метаболический центр: производит глюкозу для других органов, синтезирует и расщепляет жиры, обезвреживает аммиак в мочевину. Подробнее о тканях — в разделе Ткани.
- Наследственность и эпигенетика: эпигенетические изменения под влиянием диеты и физической активности перестраивают экспрессию метаболических генов. Внутриутробное питание эпигенетически программирует метаболический «фенотип» будущего человека. Подробнее — в разделе Наследственность и эпигенетика.
- Гомеостаз и вода: поддержание уровня глюкозы в крови в диапазоне 3,9–6,1 ммоль/л — один из важнейших параметров гомеостаза. Осмотический баланс между клеткой и внеклеточной средой напрямую влияет на ферментативную активность и транспорт субстратов. Подробнее о регуляции внутренней среды — в разделе Гомеостаз и Вода и электролиты.