Иммунитет слизистых оболочек
Барьеры дыхательных путей, кишечника и урогенитального тракта.
Что такое слизистые оболочки
Слизистая оболочка (лат. tunica mucosa) — это внутренняя выстилка тех полостей тела, которые сообщаются с внешней средой, но при этом находятся внутри организма. К ним относятся дыхательные пути, пищеварительный тракт, мочевыводящие пути и часть половых органов.
Такое положение создаёт главную особенность слизистых: они постоянно контактируют с воздухом, пищей, водой и микроорганизмами. Площадь всех слизистых оболочек взрослого человека огромна — только кишечник с его ворсинками и складками даёт порядка 30 квадратных метров, а с учётом лёгких, по разным оценкам, общая площадь поверхности может приближаться к площади теннисного корта.
В отличие от кожи, которая представляет собой плотный многослойный барьер, слизистая оболочка значительно тоньше, всегда влажная и должна выполнять две противоположные задачи одновременно: впускать нужное (кислород, питательные вещества, воду) и не впускать опасное (микроорганизмы, токсины, крупные чужеродные частицы).
Где расположены слизистые оболочки
Слизистые оболочки образуют непрерывную или почти непрерывную систему, которая начинается у входа в организм и продолжается вглубь.
- Полость рта, глотка и пищевод. Первый участок пути пищи. Здесь слизистая устойчива к истиранию и контакту с горячей, холодной и грубой пищей.
- Дыхательные пути. Носовая полость, околоносовые пазухи, гортань, трахея и бронхи. Покрыты мерцательным эпителием — клетками с подвижными ресничками на поверхности.
- Лёгкие. Продолжение дыхательных путей; в альвеолах слизистая истончается до минимума, чтобы обеспечить газообмен.
- Желудочно-кишечный тракт. Желудок, тонкая и толстая кишка — самый крупный по площади участок слизистых оболочек. Подробнее — в разделе Иммунитет и кишечник.
- Мочевыводящие пути. Мочеточники, мочевой пузырь и мочеиспускательный канал.
- Половые органы. Часть женских половых путей и мужской мочеиспускательный канал.
- Конъюнктива. Тонкая слизистая оболочка, покрывающая глазное яблоко и внутреннюю поверхность века.
Кожа не относится к слизистым оболочкам, но является частью общей системы барьеров. Плотный роговой слой, жирные кислоты кожного сала и постоянное слущивание клеток делают кожу трудно проницаемой для микроорганизмов. Однако при её повреждении открывается путь внутрь — поэтому раны требуют особого внимания.
Слизистый слой
Над эпителием почти везде находится слизь — вязкая влажная среда, в которой микроорганизмы задерживаются и либо удаляются, либо обезвреживаются. Слизь образуется из муцинов — крупных белков с длинными углеводными цепочками, которые удерживают воду и создают гель.
Муцины выделяют бокаловидные клетки — особые эпителиальные клетки, форма которых напоминает бокал. Они рассеяны по всей слизистой оболочке: в дыхательных путях их много, в кишечнике они образуют непрерывно обновляющийся слой.
Слизь выполняет несколько функций:
- Удерживание. Микроорганизмы прилипают к муцинам и не достигают эпителия.
- Удаление. В дыхательных путях слизь вместе с ресничками выносится вверх и заглатывается — этот механизм называется мукоцилиарным клиренсом (от англ. clearance — «очищение»). В пищеварительном тракте слизь продвигается вместе с содержимым.
- Смазка и защита. Слизь уменьшает трение при глотании и защищает эпителий от грубых частиц и агрессивных веществ.
- Буфер и среда. Слизь может поддерживать определённый уровень кислотности и служит источником питательных веществ для части микробиоты.
Эпителий: клетки на границе
Под слизью расположен эпителиальный слой. В разных отделах он устроен по-разному, но общий принцип один: это плотно соединённые клетки, разделяющие внешнюю и внутреннюю среду.
Покрывает дыхательные пути. Каждая клетка несёт на поверхности около двухсот микроскопических ресничек, которые совершают согласованные движения — как волны в поле. Реснички продвигают слизь вместе с осевшими частицами по направлению к глотке, где она заглатывается или выводится. Курение угнетает работу ресничек, поэтому у курильщиков защита дыхательных путей страдает раньше всего.
Вырабатывают муцины и выделяют их на поверхность. Работают постоянно: слизь должна обновляться, потому что её верхний слой регулярно удаляется вместе с микроорганизмами. При раздражении и инфекции выделение слизи усиливается — именно поэтому насморк и кашель сопровождаются повышенным количеством слизи.
Находятся в основании кишечных крипт — углублений слизистой оболочки. Выделяют антимикробные вещества и формируют вокруг себя защищённую зону, где ещё нет микробов. Работают вместе с бокаловидными клетками: одни создают физический барьер, другие — химический.
Специализированные эпителиальные клетки, расположенные над лимфоидной тканью. В отличие от большинства клеток эпителия, M-клетки не строят барьер, а наоборот — захватывают из просвета частицы и передают их иммунным клеткам под эпителием. Это нужно, чтобы иммунная система «увидела», что происходит в просвете. M-клетки работают в основном в кишечнике.
Отдельно стоит упомянуть плотные контакты — особые белковые соединения между эпителиальными клетками. Они закрывают щели между клетками и не дают содержимому просвета просачиваться напрямую в ткань. Через плотные контакты проходят только вода и небольшие ионы, а крупные молекулы и микроорганизмы остаются снаружи.
Антимикробные вещества
Кроме физического барьера, слизистые оболочки выделяют химические вещества, подавляющие или разрушающие микроорганизмы.
- Дефензины. Короткие белки с положительным зарядом. Они встраиваются в мембраны бактерий и грибков, проделывают в них отверстия и таким образом убивают микробные клетки. Разные виды дефензинов работают в разных отделах слизистой.
- Лизоцим. Фермент, который разрушает пептидогликан — основу клеточной стенки бактерий. Содержится в слюне, слёзной жидкости, слизи дыхательных путей и кишечника.
- Лактоферрин. Белок, связывающий железо. Микроорганизмам железо необходимо для роста, и, отнимая его, лактоферрин лишает их этого ресурса. Встречается в молоке, слюне и слизи.
- Секреторный IgA. Основное специализированное антитело слизистых оболочек, о котором речь пойдёт ниже.
Антимикробные вещества действуют не изолированно. Они постоянно выделяются эпителием и работают как постоянно поддерживаемая химическая среда, а не как одноразовый залп.
Лимфоидная ткань слизистых оболочек
Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, обозначается как MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue). Это собирательное название для всех скоплений иммунных клеток, которые находятся в толще слизистых оболочек и под ними.
Различают несколько подсистем MALT по месту расположения:
- GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue) — лимфоидная ткань, связанная с кишечником. Включает пейеровы бляшки, одиночные фолликулы и лимфоидные участки аппендикса. Подробнее — в разделе Иммунитет и кишечник.
- NALT (Nasal-Associated Lymphoid Tissue) — лимфоидная ткань носовой полости и глотки. Здесь находятся миндалины и аденоиды, которые первыми встречают вдыхаемые микроорганизмы.
- BALT (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue) — лимфоидная ткань бронхов. Обычно представлена небольшими скоплениями, которые увеличиваются при воспалении или инфекции.
Общая особенность всей системы MALT — она работает локально и постоянно. В отличие от лимфатических узлов, которые включаются при поступлении сигнала, лимфоидная ткань слизистых оболочек находится в состоянии готовности всё время, потому что контакт с внешней средой здесь никогда не прекращается.
Секреторный IgA и иммунное исключение
IgA (иммуноглобулин A) — основной класс антител слизистых оболочек. Подробнее о самих антителах — в разделе Антитела.
В слизистых оболочках плазматические клетки вырабатывают IgA не в одиночной, а в димерной форме: две молекулы соединены небольшой J-цепью (от англ. joining — «соединяющая»). Такой димер попадает к эпителиальной клетке, связывается с её рецептором pIgR (polymeric immunoglobulin receptor — рецептор полимерных иммуноглобулинов) и переносится сквозь клетку наружу. Часть рецептора остаётся на молекуле и превращается в секреторный компонент, защищающий антитело от разрушения ферментами. Готовый комплекс называется секреторным IgA (sIgA).
Секреторный IgA работает в просвете — то есть снаружи эпителия. Он связывает микроорганизмы и токсины и не даёт им прикрепиться к поверхности клеток. Связанный комплекс удерживается в слизи и удаляется вместе с ней. Такой механизм называется иммунным исключением: опасный материал нейтрализуется на поверхности, без запуска глубокого воспаления.
Свою IgA-систему ребёнок развивает после рождения, а в первые месяцы жизни получает секреторный IgA с молозивом и грудным молоком. Эти антитела не проходят через плаценту, поэтому новорождённый без грудного вскармливания лишается этого способа защиты слизистых оболочек кишечника и дыхательных путей.
Врождённые лимфоидные клетки и барьер
Врождённые лимфоидные клетки (ILC, от англ. Innate Lymphoid Cells) — родственные лимфоцитам клетки врождённого иммунитета. Они не имеют рецепторов, специфичных к отдельным антигенам, но быстро реагируют на сигналы повреждения и на изменение состава микробиоты.
Особенно важны для слизистых оболочек клетки ILC3. Они выделяют цитокины IL-17 и IL-22, которые:
- усиливают выделение антимикробных веществ эпителиальными клетками;
- поддерживают обновление эпителия после повреждения;
- способствуют образованию плотных контактов и восстановлению барьера.
Именно эти клетки помогают удерживать микробиоту в просвете и не давать ей вступать в прямой контакт с эпителием. Без сигналов ILC3 барьер быстро слабеет, и слизистая становится более уязвимой.
Переносимость и микробиота
На каждой слизистой оболочке постоянно живут микроорганизмы — микробиота. Она не является чужеродной угрозой: большая часть этих микроорганизмов безвредна или полезна. Иммунная система должна не только их не атаковать, но и поддерживать их разнообразие.
Такая «терпимость» называется иммунной толерантностью (или переносимостью). Её обеспечивают в основном регуляторные T-клетки (Treg), которые подавляют реакцию против безвредных микроорганизмов и пищевых антигенов.
Однако толерантность работает не всегда. Если микробиота меняет состав неблагоприятным образом, если покровы слизистой повреждены или если регуляция сбита, защита может перейти в воспаление. Именно так возникают воспалительные заболевания кишечника, хронические синуситы, бронхиты и аллергические состояния. Подробнее — в разделе Аллергия, аутоиммунитет и иммунодефицит.
Как отличаются разные слизистые оболочки
Несмотря на общий принцип устройства, разные отделы слизистых оболочек отличаются по составу клеток и механизмов защиты.
Главный механизм — мукоцилиарный клиренс. Слизь вырабатывается бокаловидными клетками, продвигается ресничками вверх и удаляется. Здесь много IgA, дефензинов и лизоцима. При курении, сухости воздуха и инфекциях работа ресничек нарушается, и слизь с микробами задерживается — отсюда кашель и заложенность носа.
Наиболее крупная и сложная система. Густой двухслойный слой слизи в желудке и кишечнике, обильная микробиота, обширная лимфоидная ткань, огромное количество IgA и множество регуляторных клеток. Здесь толерантность особенно важна, потому что слизистая контактирует с пищей и миллиардами микроорганизмов.
В норме моча стерильна, поэтому слизистая здесь относительно спокойная. Но у женщин мочеиспускательный канал короче, чем у мужчин, и расположен вблизи прямой кишки — это делает такие инфекции значительно более частыми. В защите участвуют IgA, слизь и постоянный ток мочи, который вымывает микроорганизмы.
У женщин слизистая влагалища защищена в том числе молочной кислотой: её образуют бактерии, поддерживающие кислую среду. Изменение микробиоты здесь приводит к дисбалансу и нарушениям. Конъюнктива защищена слёзной жидкостью, которая содержит лизоцим и вымывает частицы при моргании.
Что происходит при нарушениях
Селективный дефицит IgA — одно из самых частых первичных нарушений иммунитета. Отсутствие IgA на слизистых оболочках повышает риск инфекций дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и аллергических реакций. У многих людей дефицит никак не проявляется, у других приводит к частым рецидивам.
Если барьер ослаблен или толерантность нарушена, воспаление не заканчивается вовремя. Примеры: хронические синуситы, бронхиты, воспалительные заболевания кишечника, хронический гастрит, связанный с инфекцией Helicobacter pylori. Воспаление на слизистой обычно проявляется отёком, повышенным выделением слизи и болью.
Инфекции, антибиотики, некоторые лекарства, стресс и нарушения питания могут ослаблять плотные контакты между эпителиальными клетками и менять состав слизи. Это не диагноз и не означает, что через стенку свободно проходят крупные частицы, но создаёт предпосылки для повышенного контакта иммунной системы с содержимым просвета.
Вирусы, бактерии, грибки и паразиты могут повреждать эпителий и изменять микробиоту. Тяжесть зависит от возбудителя, состояния барьера и иммунитета. Ряд вакцин — против полиомиелита, ротавируса, гриппа — работает именно за счёт формирования защиты на уровне слизистых оболочек. Подробнее — в разделе Вакцинация и иммунная память.
Как поддержать слизистые оболочки
Основу защиты слизистых оболочек обеспечивают условия среды, в которых они работают. К ним относятся:
- Достаточное увлажнение. Сухость слизистой затрудняет работу ресничек и задерживает слизь. Поэтому сухость воздуха в помещениях, недостаток жидкости в организме и некоторые лекарства ухудшают барьер.
- Нормальная микробиота. Разнообразие микроорганизмов поддерживает стабильность среды и конкуренцию с патогенами. Антибиотики и необоснованные ограничения питания могут нарушить этот баланс.
- Питание. Белки, витамин A, витамин C, цинк и другие нутриенты участвуют в построении эпителия и слизи. Выраженные дефициты ослабляют барьер.
- Сон и стресс. Хроническое недосыпание и длительный стресс влияют на работу иммунной системы, включая слизистые оболочки. Механизмы до конца не выяснены, но связь устойчиво подтверждается.
- Отказ от курения. Табачный дым напрямую нарушает работу ресничек и повреждает эпителий дыхательных путей — это один из самых значимых факторов для слизистой дыхательной системы.
Отдельно стоит уточнить: добавки, «очищения» и «укрепление иммунитета» не заменяют базовые условия работы слизистой. Большинство защитных механизмов на слизистых оболочках работает постоянно и самостоятельно — при условии, что среда остаётся нормальной.
Связи с другими системами
- Врождённый иммунитет: барьер слизистой — составная часть врождённой защиты. Дефензины, лизоцим, фагоциты и ILC3 работают без предварительного знакомства с возбудителем. Подробнее — в разделе Врождённый иммунитет.
- Приобретённый иммунитет: секреторный IgA вырабатывается плазматическими клетками, которые образуются в ходе приобретённого ответа. Подробнее — в разделе Приобретённый иммунитет.
- Типы иммунного ответа: на слизистых оболочках преобладают Th2 и Th17-профили, а также значительное число регуляторных клеток. Это отражает особенности работы барьера. Подробнее — в разделе Типы иммунного ответа.
- Антигены и ГКГС: показ антигенов через молекулы HLA — основа распознавания возбудителей на слизистых оболочках. Подробнее — в разделе Антигены и ГКГС (HLA).
- Иммунитет и кишечник: кишечник — самый крупный участок слизистых оболочек и одна из главных площадок работы иммунной системы. Раздел Иммунитет и кишечник дополняет эту статью.
- Воспаление: защитные реакции на слизистых оболочках — это местное проявление общей воспалительной реакции организма. Подробнее — в разделе Воспаление.
Итак, слизистые оболочки образуют самую большую и самую нагруженную границу между организмом и внешней средой. Они работают как многоуровневая система: слизь удерживает микроорганизмы, эпителий и плотные контакты создают физический барьер, антимикробные вещества и клетки врождённого иммунитета подавляют возбудителей, секреторный IgA обеспечивает иммунное исключение, а регуляторные клетки не дают защите выйти из-под контроля. Отдельные участки — дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, мочевыводящие пути, половые органы и конъюнктива — отличаются деталями, но подчиняются общим правилам. Барьер работает постоянно, а его устойчивость зависит не от одного механизма, а от состояния среды, микробиоты и регуляции иммунного ответа.