Заживление и регенерация тканей
Как ткань восстанавливается после повреждения — от сгустка до рубца или полного восстановления.
Что происходит после повреждения
Повреждение тканей — обычное событие: порез, ушиб, растяжение, ожог, инфекция, хирургическая операция. На любое такое событие организм отвечает восстановительной программой. Её цель — закрыть дефект, убрать погибший материал, восстановить барьер и, если возможно, вернуть ткань к исходному состоянию.
Заживление — это весь процесс восстановления повреждённой ткани целиком, от первого сигнала о повреждении до окончательной перестройки. Его нельзя свести к одной реакции: это последовательность согласованных этапов, в которой участвуют клетки крови, иммунной системы, соединительной ткани и эпителия.
Заживление тесно связано с воспалением, но не совпадает с ним. Воспаление — одна из первых фаз и рабочий инструмент восстановления. Оно очищает повреждённый участок и запускает дальнейшие этапы. Заживление — то, что происходит дальше: восстановление ткани, её укрепление и перестройка. Подробнее о воспалении — в разделе Воспаление.
Два исхода: регенерация и рубец
У восстановления есть два принципиально разных результата.
- Регенерация (от лат. regeneratio — «возрождение») — восстановление ткани того же типа, что была повреждена, с сохранением её структуры и функции. Полноценная регенерация возможна у костной ткани, эпителия кожи и кишечника, частично — у печени.
- Неполная регенерация (или субституция, замещение) — закрытие дефекта соединительной тканью, то есть рубцом (лат. cicatrix). Рубец прочен, но устроен иначе, чем исходная ткань: в нём преобладают волокна коллагена — основного белка соединительной ткани, а специализированные клетки повреждённого органа отсутствуют.
Оба исхода нормальны. В большинстве случаев восстановление идёт смешанно: часть дефекта закрывается тканевой регенерацией, часть — рубцом. Важно соотношение. Именно поэтому порез на коже заживает почти незаметно, а инфаркт сердца оставляет плотный рубец, который не сокращается вместе с мышцей.
Кожа, мышцы, сердце, печень и почки могут рубцеваться внутри органа. Такой рубец называют фиброзом (от лат. fibra — «волокно»). В отличие от рубца на коже, внутренний фиброз часто нарушает работу органа, потому что замещает рабочую ткань нефункционирующей соединительной.
Способность тканей к обновлению
Разные ткани восстанавливаются по-разному, и это связано со способностью их клеток делиться. В классическом описании выделяют три группы.
Обновляются постоянно в течение всей жизни, потому что их клетки активно делятся. К ним относятся эпителий кожи, слизистых оболочек, кишечника, а также клетки крови и костного мозга. Эти ткани восстанавливаются лучше всего: на месте повреждения быстро формируется новый эпителий, и рубец остаётся минимальным. Подробнее — в разделе Ткани.
В обычном состоянии их клетки почти не делятся, но при повреждении могут включаться в деление. К ним относятся печень, почки, эндотелий — внутренняя выстилка сосудов, костная ткань и соединительная ткань в целом. Их восстановление возможно, но зависит от масштаба повреждения и условий в тканях.
Клетки практически не делятся во взрослом организме. К ним относятся клетки сердечной мышцы — кардиомиоциты — и нейроны центральной нервной системы. После повреждения на их месте обычно образуется рубец, а функция участка не восстанавливается. Отдельные исключения существуют, но они крайне ограничены по масштабу.
Такое деление — удобное упрощение, а не жёсткие категории. Границы подвижны: в некоторых зонах мозга описано ограниченное образование новых нейронов, а отдельные кардиомиоциты обновляются очень медленно. Для практики важно другое: чем ближе ткань к «постоянной», тем больше доля рубца в восстановлении.
Фазы заживления раны
Заживление раны — наиболее изученный пример восстановления. Его делят на четыре фазы, которые идут последовательно, но перекрываются во времени.
Гемостаз — остановка кровотечения. Сосуды в месте повреждения сужаются, тромбоциты (кровяные пластинки) слипаются и образуют сгусток, а белок фибрин создаёт в нём сеть. Получается фибриновый сгусток, который закрывает дефект и служит временным каркасом. Он же становится складом сигнальных молекул, которые позже привлекут клетки. Подробнее о клетках крови — в разделе Кровь.
В участок приходят нейтрофилы — клетки, первыми уничтожающие микробов, затем макрофаги, которые убирают погибшие клетки, обломки тканей и отработанный материал. Без этой очистки восстановление не начнётся. Одновременно макрофаги выделяют сигналы, запускающие следующую фазу, — поэтому их считают главными организаторами заживления. Подробнее — в разделе Клетки иммунитета.
В дефект приходят фибробласты — клетки соединительной ткани, которые синтезируют коллаген и другие компоненты внеклеточного матрикса (структурного «наполнителя» между клетками). Образуется грануляционная ткань — рыхлая, богатая сосудами и клетками ткань, которая заполняет рану. Одновременно идёт ангиогенез — прорастание новых сосудов — и эпителизация: клетки эпителия наползают с краёв и закрывают поверхность. Скорость эпителизации зависит от размера раны и её увлажнения.
Коллаген в ране перестраивается: сначала преобладает тип III, затем его замещает более прочный тип I. Рубцовая ткань сокращается, сосудов и клеток в ней становится меньше, прочность растёт. Полностью процесс может занимать год и более. Даже после завершения прочность рубца обычно не достигает прочности неповреждённой кожи — по разным оценкам, она остаётся на уровне около 70–80% от исходной.
Клетки-исполнители
Ключевые клетки всего процесса. Сначала они работают в «воспалительном» режиме: уничтожают микробов и поглощают обломки. Затем переключаются в «восстановительный» режим: выделяют факторы, поддерживающие рост сосудов, размножение фибробластов и закрытие эпителия. От этого переключения во многом зависит, заживёт рана быстро и аккуратно или перейдёт в длительное воспаление.
Фибробласты производят коллаген и заполняют дефект. Часть из них превращается в миофибробласты — клетки, способные сокращаться, как мышечные. Именно они стягивают края раны, уменьшая её площадь. Миофибробласты помогают быстро закрыть дефект, но их избыточная работа приводит к грубому рубцу и стягиванию тканей — контрактуре.
Клетки, выстилающие сосуды изнутри. Они образуют новые капилляры в грануляционной ткани — без этого рана не получит кислород и питательные вещества. Ангиогенез идёт под управлением фактора роста сосудов и тесно связан с работой макрофагов.
В коже это кератиноциты. Они закрывают поверхность раны, восстанавливают защитный барьер и удерживают влагу. Эпителий восстанавливается быстрее других тканей, но его полноценная регенерация возможна только поверх неповреждённой базальной мембраны — тонкой опорной пластинки под клетками.
Сигнальные молекулы
Клетки в зоне восстановления общаются с помощью факторов роста. Это небольшие сигнальные белки, которые управляют делением, перемещением и синтезом коллагена.
- TGF-β (transforming growth factor beta — трансформирующий фактор роста бета) — один из главных сигналов фиброза. Он усиливает синтез коллагена и способствует превращению фибробластов в миофибробласты. Его избыточная активность связана с рубцеванием и фиброзом внутренних органов.
- PDGF (platelet-derived growth factor — фактор роста из тромбоцитов) — привлекает к ране фибробласты и поддерживает их размножение.
- VEGF (vascular endothelial growth factor — фактор роста сосудов) — управляет ростом новых капилляров, без которых ткань не восстановится.
- FGF (fibroblast growth factor — фактор роста фибробластов) — участвует в размножении фибробластов, росте сосудов и восстановлении эпителия.
Отдельную роль играют матриксные металлопротеиназы (MMP) — ферменты, расщепляющие коллаген и другие белки матрикса. Они нужны, чтобы перестраивать рубцовую ткань, освобождать место для миграции клеток и удалять лишний материал. Их активность ограничивают тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP). Нарушение баланса между ними ведёт либо к избыточному фиброзу, либо к разрушению матрикса и слабости тканей.
Типы заживления
- Первичным натяжением. Края раны соприкасаются и удерживаются вместе — например, при аккуратном хирургическом шве или небольшом порезе. Грануляционной ткани образуется мало, рубец остаётся тонким. Это самый благоприятный вариант.
- Вторичным натяжением. Края раны не соприкасаются: она заполняется грануляционной тканью изнутри и закрывается эпителием с краёв. Так заживают крупные раны, ожоги и инфицированные дефекты. Процесс длится дольше, рубец получается шире и плотнее, риск грубого рубцевания выше.
- Отсроченное заживление. Занимает промежуточное положение: рану сначала оставляют открытой, чтобы она очистилась, а ушивают через несколько дней. Обычно применяется при высоком риске инфекции.
Особые случаи регенерации у человека
Печень — самый яркий пример крупного внутреннего органа, способного к значительному восстановлению массы. У человека может восстановиться до двух третей удалённой или погибшей ткани. Однако восстанавливается именно масса и функция, а не исходная форма: доли растут не так, как раньше, а через размножение оставшихся клеток. Если причина повреждения сохраняется — например, при хроническом вирусном гепатите или постоянном употреблении алкоголя, — на месте восстановления постепенно формируется фиброз и затем цирроз.
Кость заживает через полноценную регенерацию. После перелома сначала образуется сгусток, затем мягкая мозоль из соединительной и хрящевой ткани, а затем твёрдая мозоль из новой, ещё незрелой кости. Со временем она перестраивается в зрелую кость под нагрузкой. Процесс занимает недели и месяцы, а окончательная перестройка может длиться год и больше. Именно поэтому нагрузка на сломанную кость на разных этапах различается.
Нервы вне центральной нервной системы могут восстанавливаться, но медленно. После перерезки участок ниже места повреждения деградирует — это называется валлеровским перерождением. Затем отросток растёт заново со скоростью порядка 1 мм в сутки и более. Поэтому восстановление чувствительности и движения в руке или ноге после травмы может занимать месяцы. Полноценность восстановления зависит от расстояния до цели и типа повреждения.
После инфаркта миокарда погибшие кардиомиоциты не восстанавливаются — участок замещается плотным соединительнотканным рубцом. Такой рубец не сокращается, поэтому насосная функция сердца снижается. В центральной нервной системе на месте повреждения формируется глиальный рубец из вспомогательных клеток нервной ткани. Он отделяет область поражения, но одновременно мешает росту отростков, поэтому восстановление проводящих путей ограничено.
Когда заживление идёт не так
Избыточное разрастание соединительной ткани в органе. Характерен для печени, лёгких, сердца и почек. Со временем фиброз замещает рабочую ткань и нарушает функцию органа — это один из основных механизмов прогрессирования хронических болезней внутренних органов.
Соединительнотканные перемычки между внутренними органами, которые могут образоваться после операций и воспалений в брюшной и тазовой полости. Они способны ограничивать подвижность органов и вызывать боль или кишечную непроходимость.
Избыточное рубцевание кожи. Гипертрофический рубец остаётся в пределах границ исходной раны, келоид разрастается за её пределы. Келоиды чаще возникают у людей с более тёмной кожей и в определённых областях — на груди, плечах, мочках ушей. Предрасположенность частично наследственная.
Стягивание тканей рубцом, ограничивающее движение. Особенно характерна для ожогов в области суставов, шеи и кистей. Связана с работой миофибробластов, которые сокращают рубец, и требует отдельного лечения — иногда хирургического.
Рана, которая не проходит обычные этапы заживления в течение длительного времени. Чаще всего встречается при сахарном диабете, нарушении венозного оттока и длительном давлении на ткани. Ключевые причины — плохое кровоснабжение, инфекция и повторяющаяся травматизация.
Если воспаление не завершается вовремя, восстановление затягивается и происходит менее аккуратно. Это может быть связано с инфекцией, нарушением регуляции иммунного ответа или с постоянным раздражением. Подробнее — в разделе Аллергия, аутоиммунитет и иммунодефицит.
Что влияет на заживление
- Кровоснабжение. Ткань с хорошим кровотоком восстанавливается быстрее, потому что получает кислород, питательные вещества и клетки. Именно поэтому раны на лице заживают лучше, чем на стопе.
- Сахарный диабет. Высокий уровень глюкозы повреждает сосуды и нервы, ухудшает работу иммунных клеток и меняет структуру соединительной ткани. Это делает раны более медленными и склонными к инфекциям.
- Питание. Для синтеза коллагена нужны белок, витамин C и цинк. Классический пример — цинга, при которой из-за нехватки витамина C коллаген не образуется правильно и старые раны открываются вновь. Выраженные дефициты замедляют заживление.
- Курение. Никотин сужает сосуды, а продукты горения ухудшают снабжение тканей кислородом. Заживление у курящих значимо медленнее, а риск послеоперационных осложнений выше.
- Лекарства. Глюкокортикостероиды и иммуносупрессивные препараты подавляют воспаление и размножение фибробластов, поэтому замедляют восстановление.
- Возраст. С возрастом обновление клеток замедляется, а эластичность тканей снижается. Заживление идёт медленнее, а рубцы менее прочны.
- Инфекция. Микроорганизмы в ране поддерживают воспаление и мешают нормальному восстановлению.
- Лучевая терапия. Облучение повреждает делящиеся клетки и сосуды, поэтому заживление в облучённых тканях затруднено.
Роль иммунной системы
Заживление и иммунитет неразделимы. Уборка повреждённых тканей, уничтожение микробов и запуск восстановления — это работа клеток врождённого иммунитета, прежде всего макрофагов. Они не только очищают рану, но и задают темп всему процессу: без них фибробласты не начинают работу, а сосуды не прорастают.
Часть клеток, участвующих в заживлении, приходит из лимфатической системы: антигены из раны попадают в регионарные лимфатические узлы, где включается более тонкая настройка ответа. Подробнее — в разделе Лимфатическая система.
Иммунная память также важна. Если человек уже встречался с возбудителем или был привит, организм способен подавить инфекцию в ране раньше, чем она помешает заживлению. Именно поэтому загрязнённые раны у привитых людей, например от столбняка, несут меньший риск. Подробнее — в разделе Вакцинация и иммунная память.
Есть и обратная сторона. При выраженном иммунодефиците заживление затягивается из-за инфекций и слабого очищения раны. При аутоиммунных болезнях и избыточном воспалении процесс может принимать патологический характер. Подробнее — в разделах Врождённый иммунитет и Аллергия, аутоиммунитет и иммунодефицит.
Когда нужна медицинская помощь
К врачу стоит обратиться, если рана не заживает в обычные сроки, если появляются усиливающаяся боль, покраснение, отёк, гнойное отделяемое или неприятный запах, если повышается температура, если края раны расходятся или если обесцвечивание или потеря чувствительности появляются в области вокруг раны. Отдельно нужно контролировать раны у людей с сахарным диабетом и с нарушениями кровообращения.
Некоторые рубцы требуют отдельного лечения, если они ограничивают движение, зудят, болят или разрастаются. Существуют методы, позволяющие уменьшить грубость рубца, но их подбирает врач, а не сам пациент.
Самостоятельно вскрывать, прижигать, обрабатывать концентрированными веществами или накладывать «чудодейственные» средства на глубокие раны опасно. При глубоких, загрязнённых и укушенных ранах решение о способе обработки принимает медицинский работник.
Связи с другими системами
- Воспаление: воспаление — первая фаза заживления. Оно очищает рану и запускает восстановление, а его чрезмерная длительность, наоборот, мешает. Подробнее — в разделе Воспаление.
- Иммунная система: макрофаги, нейтрофилы и сигналы иммунной системы управляют ходом восстановления. Подробнее — в разделе Иммунная система.
- Клетки иммунитета: макрофаги, лимфоциты и другие клетки — основные исполнители очистки и запуска восстановления. Подробнее — в разделе Клетки иммунитета.
- Кровь и лимфа: тромбоциты образуют сгусток, а лимфатическая система связывает рану с лимфоузлами и разносит клетки и сигналы. Подробнее — в разделе Кровь.
- Ткани: от типа ткани зависит, будет ли дефект восстановлен полностью или замещён рубцом. Подробнее — в разделе Ткани.
Итак, заживление — это не единичная реакция, а последовательность этапов: остановка кровотечения, очистка от микробов и погибших клеток, заполнение дефекта новой тканью и её окончательная перестройка. Результат зависит от типа ткани: эпителий, кость и печень восстанавливаются полноценнее, тогда как сердце и центральная нервная система замещаются рубцом. Рубцевание — не сбой, а нормальный компромисс, но при избыточной или незавершённой реакции развиваются фиброз, спайки, грубые рубцы и хронические раны. Скорость и качество восстановления определяют кровоснабжение, возраст, питание, наличие диабета и состояние иммунной системы.