Жизненный цикл клетки
Деление, специализация, старение и запрограммированная гибель.
Клетка — это не навсегда
Клетка — не постоянная, раз и навсегда данная единица. Она рождается в результате деления, живёт, выполняя свою работу, а затем либо делится снова, либо специализируется и служит долго, либо заканчивает жизнь запрограммированной гибелью. Этот путь — от появления до исчезновения — и называется жизненным циклом клетки.
Тело взрослого человека постоянно обновляется. Каждую секунду в нём делятся миллионы клеток, и примерно столько же гибнет. Одни клетки живут несколько дней (клетки кишечного эпителия обновляются за 3–5 суток), другие — месяцы (эритроциты — около 120 дней), третьи — всю жизнь (большинство нейронов мозга не делятся и не заменяются). Понимание этого цикла объясняет сразу многое: как растёт и заживает тело, почему возникает рак, почему мы стареем и как из одной клетки получается целый организм из 200 разных типов клеток.
Клеточный цикл: путь от деления до деления
Клеточный цикл — строго упорядоченная последовательность событий, через которую проходит делящаяся клетка от одного деления до следующего. Он делится на две большие фазы: длительную интерфазу (подготовку) и короткое деление (митоз). Основные стадии обозначают буквами G, S и M.
G1 (от англ. gap — «промежуток») — период роста сразу после деления. Клетка увеличивается в размере, синтезирует белки и органеллы, выполняет свои обычные функции. Это самая длинная и самая «решающая» фаза: именно здесь клетка решает, будет ли она делиться дальше. Если условия неблагоприятны или клетка уже не нуждается в делении, она может выйти из цикла в состояние покоя — G0 (от англ. «ноль», фаза покоя). Многие специализированные клетки (нейроны, зрелые мышечные клетки) уходят в G0 навсегда.
S-фаза (от англ. synthesis — «синтез») — удвоение генетического материала. Одна (одинарная) копия генома человека — около 3,2 миллиарда пар оснований — копируется, чтобы у каждой будущей дочерней клетки был полный набор хромосом. У человека ДНК копируется параллельно в тысячах точек и занимает 6–8 часов. К концу S-фазы количество ДНК в клетке удваивается, хотя число хромосом остаётся прежним (46): каждая хромосома теперь состоит из двух идентичных копий — сестринских хроматид.
G2 — вторая фаза роста и проверки. Клетка продолжает наращивать массу, синтезирует белки, необходимые для деления, и тщательно проверяет, правильно ли скопирована ДНК. Если обнаруживаются повреждения, клетка тормозит цикл, чтобы их исправить. К концу G2 клетка готова вступить в митоз.
M-фаза — собственно деление. Состоит из митоза (деления ядра, см. ниже) и цитокинеза (разделения цитоплазмы). Занимает относительно мало времени — около часа. В результате одна клетка превращается в две генетически идентичные дочерние.
Митоз: как клетка делится
Митоз (от греч. mitos — «нить») — деление ядра, при котором хромосомы точно распределяются между двумя дочерними клетками. Название дано из-за нитевидной формы хромосом, видимой в микроскоп в этот момент. Митоз проходит четыре последовательные стадии:
Хроматин (комплекс ДНК с белками) максимально уплотняется, и становятся видны отдельные хромосомы. Ядерная оболочка начинает растворяться. Центросома (организующий центр микротрубочек) удваивается, и две её копии расходятся к противоположным полюсам клетки, начиная формировать веретено деления — структуру из микротрубочек, которая будет растаскивать хромосомы.
Хромосомы выстраиваются строго по экватору клетки в один ряд. К каждой из двух сестринских хроматид прикрепляются нити веретена деления. Это ключевой момент проверки: клетка убеждается, что все хромосомы правильно прикреплены к веретену, прежде чем сделать следующий шаг.
Сестринские хроматиды разделяются и расходятся к противоположным полюсам клетки — по одной полной копии каждой хромосомы в каждую будущую дочернюю клетку. Это самая быстрая стадия митоза (минуты).
Хромосомы собираются у полюсов, веретено деления разбирается, вокруг каждой группы хромосом формируется новая ядерная оболочка. Затем наступает цитокинез (от греч. «клетка» + «движение») — цитоплазма перетягивается пополам, и одна клетка окончательно превращается в две.
Следует различать митоз — деление обычных клеток тела, дающее две идентичные клетки, и мейоз — особый тип деления, при котором образуются половые клетки (яйцеклетки и сперматозоиды). В мейозе число хромосом уменьшается вдвое (с двойного, диплоидного, до одинарного, гаплоидного набора), а хромосомы обмениваются участками, создавая генетическое разнообразие. Мейоз подробно разобран в разделе Наследственность и эпигенетика.
Контроль: как клетка решает делиться
Клеточный цикл не идёт бесконтрольно — иначе организм превратился бы в опухолевую массу. Его продвижение по фазам строго управляется специальными молекулами и «проверяющими» механизмами.
Циклины и ЦЗК. Движение по циклу задают белки циклины (названы так, потому что их концентрация в клетке циклически растёт и падает) в паре с ферментами циклинзависимыми киназами (ЦЗК) — от англ. CDK, Cyclin-Dependent Kinase: ферментами, которые присоединяют фосфатные группы к белкам-мишеням и этим запускают следующую фазу. Циклин «включает» свою ЦЗК — и цикл сдвигается вперёд. Меняется набор циклинов — меняется фаза.
Контрольные точки. В ключевых моментах цикла клетка останавливается и проверяет себя. Такие точки называются контрольными (checkpoints):
- Точка G1/S — перед удвоением ДНК: проверяет размер клетки, наличие питательных веществ, состояние ДНК. Если есть повреждения — цикл тормозится до их устранения.
- Точка G2/M — перед митозом: проверяет, полностью ли скопирована ДНК и нет ли в ней ошибок.
- Точка сборки веретена — в метафазе: проверяет, все ли хромосомы правильно прикреплены к веретену деления.
Сколько раз клетка может делиться
Даже у здоровой делящейся клетки есть предел. Его определяют теломеры (от греч. telos — «конец» + meros — «часть») — защитные концевые участки хромосом, представляющие собой повторяющиеся последовательности ДНК. Они не несут генетической информации, а служат «защитными колпачками», не дающими системам починки ДНК принять естественный конец хромосомы за разрыв.
Проблема в том, что при каждом делении обычный фермент, копирующий ДНК, не может достроить самый кончик хромосомы, и теломер с каждым делением становится немного короче. Когда теломеры укорачиваются до критической длины, клетка получает сигнал остановиться и переходит в состояние клеточного старения (сенесценции) — «стареет», хотя и остаётся живой и метаболически активной, но делиться больше не может. Этот предел числа делений (обычно около 50 для клеток человека) называется пределом Хейфлика в честь открывшего его учёного. Укорочение теломер считают одним из молекулярных часов старения.
Исключение — теломераза (фермент, достраивающий теломеры). Она активна в стволовых клетках, половых клетках и эмбриональных тканях, позволяя им делиться практически безгранично. В большинстве обычных клеток взрослого организма теломераза выключена. Одна из ключевых особенностей раковых клеток в том, что они «включают» теломеразу обратно — и потому делятся бесконечно, обретая то, что называют клеточным бессмертием.
Смерть клетки: апоптоз
Апоптоз (от греч. apoptosis — «опадание листьев») — программируемая гибель клетки, её запланированное, упорядоченное самоуничтожение. Это не «катастрофа», а необходимая часть жизни организма: так устраняются ненужные, повреждённые, заражённые или старые клетки, не вызывая вреда окружению.
Механизм апоптоза тщательно продуман:
- Клетка сжимается и уменьшается в размере.
- Её ДНК нарезается на аккуратные фрагменты специфическими ферментами — каспазами (от англ. cysteine-aspartic proteases — ферментами, запускающими и исполняющими программу гибели).
- Ядро и органеллы распадаются, но мембрана сохраняет целостность — содержимое клетки не выплёскивается наружу, поэтому воспаления не возникает.
- Клетка распадается на отдельные окружённые мембраной «пакеты» — апоптотические тельца, которые немедленно поглощаются соседними клетками и макрофагами (клетками-«пожирателями» иммунной системы).
Масштаб этого процесса впечатляет: за жизнь человека путём апоптоза гибнет порядка 50–70 миллиардов клеток ежедневно. Так, в эмбриональном развитии апоптоз «вылепливает» форму тела — например, убирая перепонки между пальцами. Им же ежемесячно отторгается внутренняя оболочка матки при менструации, им же удаляются старые иммунные клетки после завершения иммунного ответа.
Специализация: как из одной клетки получаются 200 разных
Из единственной оплодотворённой яйцеклетки развивается около 200 различных типов клеток — нейроны, мышечные, клетки кожи, кости, крови и так далее. Этот процесс называется дифференцировкой (от лат. differentia — «различие»).
Удивительно то, что у всех этих клеток геном одинаков: в каждой клетке содержится одна и та же ДНК, полученная от зиготы (оплодотворённой яйцеклетки). Разница — не в генах, а в том, какие гены включены, а какие выключены. В нейроне активен один набор генов, в клетке кожи — другой. Именно поэтому дифференцировку называют наглядной демонстрацией эпигенетики — системы управления активностью генов, разобранной в разделе Наследственность и эпигенетика. По мере специализации клетка «запирает» ненужные программы и приобретает строго определённую форму и функцию.
Стволовые клетки: источник обновления
Стволовые клетки — особые клетки, сохранившие способность к двум ключевым вещам: делиться (самообновляться) и превращаться в специализированные клетки. Они — резерв и «строительный материал» организма. Их делят по тому, сколько разных типов клеток они могут дать:
Тотипотентные (от лат. totus — «целый, весь» + potentia — «возможность») — могут дать начало любой клетке организма, включая внезародышевые ткани (плаценту). Такими свойствами обладают только зигота (оплодотворённая яйцеклетка) и первые 2–4 клетки после её деления. Это максимальная степень свободы.
Плюрипотентные (от лат. plus — «больше») — могут стать любым типом клеток тела (все три зародышевых листка), но не внезародышевыми тканями. Это клетки раннего эмбриона. К ним же относятся искусственно полученные индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPS) — обычные взрослые клетки, «перепрограммированные» обратно в стволовое состояние (открытие удостоено Нобелевской премии в 2012 году).
Мультипотентные (от лат. multus — «многий») — тканевые стволовые клетки взрослого организма. Действуют только внутри своей группы тканей: гемопоэтические (кроветворные) стволовые клетки костного мозга дают все типы клеток крови, но не нейроны; стволовые клетки кишечника обновляют только эпителий кишечника. Именно они обеспечивают постоянное обновление тканей на протяжении жизни.
Способность тканей к обновлению неодинакова. Лабильные ткани (кишечный эпителий, кожа, кровь) обновляются постоянно. Стабильные (печень, почки) делятся редко, но могут активироваться при повреждении. Постоянные ткани (нейроны, клетки сердечной мышцы) практически не делятся во взрослом организме — их потеря необратима. Именно поэтому повреждения мозга и сердца так тяжелы.
Нарушения жизненного цикла клетки
Рак — болезнь, в основе которой лежит поломка контроля клеточного цикла. Накопление мутаций в генах, управляющих делением, ремонтом ДНК и апоптозом, приводит к тому, что клетка начинает делиться бесконтрольно, игнорируя сигналы «стоп», не проходит апоптоз при повреждениях и обретает способность делиться бесконечно (через реактивацию теломеразы). Особо важны мутации гена p53 (стража генома) и генов контрольных точек цикла. Раковая клетка может прорастать в соседние ткани (инвазия) и распространяться по организму с кровью и лимфой, образуя вторичные очаги — метастазы (от греч. metastasis — «перемещение»).
Сбои апоптоза ведут к болезням в обе стороны. Слишком слабый апоптоз — накопление повреждённых и «лишних» клеток: это механизм роста опухолей (раковые клетки уклоняются от самоуничтожения) и аутоиммунных заболеваний (иммунные клетки, атакующие собственные ткани, не удаляются вовремя). Слишком сильный апоптоз — избыточная гибель нужных клеток: так развиваются нейродегенеративные заболевания (болезни Альцгеймера и Паркинсона сопровождает массивная гибель нейронов), а также повреждение тканей при инфаркте и инсульте, где клетки гибнут из-за острого дефицита кислорода.
Редкое наследственное заболевание, при котором процессы старения запускаются в детском возрасте. Наиболее изученная форма — синдром Хатчинсона–Гилфорда — вызвана мутацией в гене LMNA, кодирующем белок ламин A (структурный белок, поддерживающий форму клеточного ядра). Из-за дефектного белка ядро теряет прочность, клетка быстрее накапливает повреждения и раньше исчерпывает способность к делению. У детей с прогерией развиваются симптомы, характерные для глубокой старости: атрофия кожи и подкожного жира, выпадение волос, хрупкость костей, атеросклероз. Основная причина смерти — сердечно-сосудистые осложнения (инфаркт, инсульт), в среднем к 13–15 годам. Прогерия — редкое заболевание (примерно 1 случай на несколько миллионов человек), но оно наглядно показывает, насколько тесно связаны деление клеток, накопление повреждений и старение организма.
Связи с другими системами
- Клетка: клеточный цикл — продолжение жизнедеятельности клетки; её строение (мембрана, ядро, органеллы), которое обеспечивает все фазы цикла, разобрано в разделе Клетка.
- ДНК и гены: в S-фазе цикла вся ДНК удваивается, а целостность её копии контролируют системы репарации. Как устроена ДНК и как она чинится — в разделе ДНК и гены.
- Как работают гены: конечный смысл всей внутриклеточной машинерии — считывание генов и синтез белков, которые задают поведение клетки на каждой фазе цикла. Подробнее — в разделе Как работают гены.
- Наследственность и эпигенетика: дифференцировка клеток — это эпигенетика в действии (один геном — 200 разных типов клеток), а мейоз — основа наследственной передачи. Подробнее — в разделе Наследственность и эпигенетика.
- Ткани: скорость обновления клеток определяет свойства тканей: кишечный эпителий обновляется за дни, а нейроны не делятся вовсе. Как это отражается на четырёх типах тканей — в разделе Ткани.
- Обмен веществ и энергия: деление клетки — энергозатратный процесс; каждой новой клетке нужна энергия для синтеза ДНК, белков и мембран. Подробнее — в разделе Обмен веществ и энергия.
- Свободные радикалы и антиоксиданты: окислительные повреждения ДНК нагружают контрольные точки цикла и ускоряют укорочение теломер — то есть влияют на судьбу клетки и на темп старения. Подробнее — в разделе Свободные радикалы и антиоксиданты.
- Гомеостаз: баланс между рождением и гибелью клеток — обязательное условие постоянства внутренней среды; нарушение этого баланса ведёт к росту или атрофии тканей. Подробнее — в разделе Гомеостаз.